Вплив генетичних факторів на схильність до розвитку адиктивних розладів

Даний матеріал перевірений лікарями вищої категорії та є професійною інформацією для спеціалістів які працюють із різного типу залежностями. Для розуміння деяких частин даного докладу необхідно мати певну професійну підготовку.

1. Вступ до адиктивних розладів та генетичної схильності

1.1. Визначення адиктивних розладів: характеристики та класифікації

Адиктивні розлади, що охоплюють зловживання психоактивними речовинами та залежність від них, є поширеними станами, які характеризуються надмірним вживанням алкоголю та/або наркотиків.¹ Ці розлади розвиваються з часом і розглядаються як хронічні захворювання з рецидивуючим перебігом.¹Це поняття включає як зловживання речовинами, що змінюють психічний стан (наприклад, алкоголь, тютюн), так і нехімічні адикції, такі як інтернет-залежність.³ Проблема адикції виникає тоді, коли прагнення уникнути реальності через зміну свідомості починає домінувати, стаючи центральною ідеєю особистості.⁵

Ключові характеристики адикції, згідно з моделлю М. Гріффітса, включають: пріоритетність (значущість адиктивної діяльності), зміну настрою (емоційний підйом або заспокоєння під час діяльності), толерантність (потреба у збільшенні “дози” для досягнення ефекту), симптоми відміни (неприємні відчуття при припиненні діяльності), конфлікт (внутрішньоособистісний, міжособистісний, з іншими сферами життя) та рецидив (повернення до адиктивної поведінки).³ Ці критерії допомагають зрозуміти багатогранну природу залежності, яка може проявлятися у різних формах.

Класифікація адиктивних розладів охоплює розлади, пов’язані з вживанням психоактивних речовин (РВПАР), таких як алкоголь, нікотин, марихуана, кокаїн та опіоїди.² Окрім РВПАР, все більше визнання отримують поведінкові адикції. До них належать розлад ігрової залежності (гемблінг) ⁷ та розлад інтернет-ігрової залежності (IGD)/проблемне використання Інтернету (PIU).⁹ Важливо, що поведінкові адикції демонструють значну нейробіологічну схожість із РВПАР.⁹ Розлад ігрової залежності (гемблінг) офіційно визнаний поведінковою адикцією у п’ятому виданні Діагностичного та статистичного посібника з психічних розладів (DSM-5) і класифікується у категорії “Розлади, пов’язані з вживанням психоактивних речовин та адиктивні розлади”.¹³

Розширення поняття адикції, що включає поведінкові залежності поряд із РВПАР у діагностичних системах та наукових дослідженнях ³, свідчить про зміну парадигми. Це вказує на те, що ключові механізми адикції, такі як компульсивність, втрата контролю та дисрегуляція системи винагороди, можуть бути незалежними від вживання психоактивних речовин. Такий підхід передбачає наявність спільних фундаментальних нейробіологічних та генетичних вразливостей. Дійсно, дослідження підтверджують, що поведінкові адикції мають значні нейробіологічні паралелі з розладами, пов’язаними з вживанням психоактивних речовин, і характеризуються схожими ключовими клінічними ознаками.⁹ Ця конвергенція означає, що результати досліджень одного типу адикції можуть бути інформативними для розуміння інших, а генетичні фактори можуть зумовлювати загальну “схильність до адикції”, а не лише до конкретних речовин.

Центральним психологічним рушієм, спільним для різних форм адиктивної поведінки, може бути прагнення до зміни свідомості з метою уникнення реальності, як зазначено в ⁵ (“прагнення уникнення реальності, пов’язане зі зміною свідомості, починає домінувати”). Адиктивна поведінка описується як “нестримне бажання переживати надмірні емоції за допомогою штучної зміни свого психічного стану”.³Це свідчить про те, що генетичні фактори, які впливають на регуляцію настрою, реактивність на стрес або чутливість до винагороди, можуть підвищувати схильність індивідів до пошуку діяльності або речовин, що забезпечують таку зміну стану.

1.2. Концепція генетичної схильності та спадковості при адикціях

Адиктивні розлади мають помірний або високий ступінь спадковості.¹⁵ Дослідження сімей, близнюків та усиновлених осіб послідовно демонструють, що ризик розвитку адикції в індивіда пропорційний ступеню його генетичної спорідненості з родичем, який страждає на адикцію.⁸ Вважається, що генетичні фактори зумовлюють від 40% до 70% вразливості до розвитку будь-якого адиктивного розладу.¹⁷

Для конкретних розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин (РВПАР), оцінки спадковості є такими:

• Розлад, пов’язаний із вживанням алкоголю (РВА): Спадковість оцінюється в діапазоні від ~50% до 64%.²⁰ Деякі джерела вказують на 40-60% ²² або близько 50%.¹⁷
• Розлад, пов’язаний із вживанням нікотину (РВН): Оцінки спадковості коливаються від ~30% до 70%.²⁰
• Розлад, пов’язаний із вживанням кокаїну (РВКок): Спадковість оцінюється приблизно у 72% ¹⁵, інші оцінки варіюють від 40% до 80%.²⁰
• Розлад, пов’язаний із вживанням опіоїдів (РВО): Спадковість оцінюється близько 50% ²⁰, причому деякі дослідження припускають, що 38% варіації зумовлено генетичними факторами, специфічними для опіоїдів.²¹
• Розлад, пов’язаний із вживанням канабісу (РВКан): Оцінки спадковості становлять від 40% до 80%.²⁰
• Розлад ігрової залежності (гемблінг, РІЗ): Близнюкові дослідження оцінюють спадковість у 40-60% ⁷, деякі дослідження вказують на помірний адитивний генетичний вплив (a2=0.50).⁷
• Проблемне використання Інтернету (ПВІ)/Розлад інтернет-ігрової залежності (РІІЗ):Близнюкові дослідження оцінюють генетичний вплив у діапазоні від 48% до 70%.¹⁰

Важливо зазначити, що оцінки спадковості можуть бути вищими для залежності (адикції) порівняно з початковим вживанням психоактивної речовини, хоча “ініціація вживання” також є спадковою ознакою.⁸ Вплив генетичних факторів може ставати більш вираженим у дорослому віці, тоді як сімейні та соціальні фактори домінують у ранньому підлітковому віці щодо ініціації вживання.⁸

Високий ступінь спадковості адикцій є певною мірою парадоксальним, враховуючи, що їх розвиток спочатку залежить від доступності адиктивного агента в середовищі та індивідуального вибору його вживання.¹⁵ Це свідчить про те, що генетичний ризик не є детермінованим, а радше відображає складну полігенну архітектуру, за якої багато генів з малим ефектом взаємодіють із факторами середовища. Не існує єдиного “гена адикції” ¹⁹; натомість, РВПАР є високополігенними, з багатьма варіантами по всьому геному, що мають малий ефект.²⁰ Це розуміння підкреслює, що спадковість відображає комплексну взаємодію численних генетичних локусів, кожен з яких робить невеликий внесок у загальний ризик, який потім взаємодіє з впливами середовища та індивідуальним вибором.

Зміна відносної важливості генетичних та середовищних факторів від підліткового до дорослого віку ⁸вказує на те, що різні генетичні фактори можуть бути залучені на різних етапах адикції (ініціація, перехід до залежності, персистенція). Це має значення для розробки віково-орієнтованих стратегій профілактики та втручання. Наприклад, вплив оточення та сімейного середовища є найбільш значущим для знайомства з речовиною та початкового патерну вживання, тоді як генетичні фактори та психопатологія відіграють більш помітну роль у переході до проблемного вживання.⁸ Ця динамічна перспектива означає, що генетичний ризик не є статичним; його експресія та вплив можуть змінюватися протягом життя, можливо, через взаємодію з процесами розвитку або кумулятивними впливами середовища, що підкреслює важливість лонгітюдних генетичних досліджень.

Розбіжність між високими оцінками спадковості, отриманими в близнюкових дослідженнях (наприклад, для РВА ~50-64%), та нижчими оцінками спадковості на основі однонуклеотидних поліморфізмів (SNP) (hSNP2​) з повногеномних асоціативних досліджень (GWAS) (наприклад, для РВА ~7-10%) ²⁰, відома як проблема “втраченої спадковості”. Це свідчить про те, що сучасні GWAS можуть не охоплювати всю генетичну варіативність через рідкісні варіанти, складні взаємодії ген-ген (епістаз) або взаємодії ген-середовище, які недостатньо добре моделюються лише SNP. Це вказує на необхідність більших розмірів вибірок, різноманітних популяцій та методів, здатних фіксувати складніші генетичні ефекти.

2. Ключові генетичні фактори та поліморфізми при розладах, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин

2.1. Алкогольна залежність

2.1.1. Гени, що беруть участь у метаболізмі алкоголю

Варіанти в генах, що кодують ферменти метаболізму алкоголю, насамперед ADH1B та ALDH2, суттєво впливають на патерни споживання алкоголю та ризик РВА, особливо у східноазійських популяціях.⁸

Ген ADH1B (алкогольдегідрогеназа 1B) кодує фермент, що окислює етанол до ацетальдегіду. Алель ADH1B*2 (наприклад, SNP rs1229984, що призводить до заміни Arg48His) кодує високоактивний варіант ферменту, який швидко перетворює етанол на ацетальдегід.⁸ Це швидке перетворення призводить до накопичення ацетальдегіду та пов’язаних з ним аверсивних реакцій (наприклад, почервоніння обличчя, нудота), що забезпечує захист від алкоголізму.⁸ Навпаки, генотип ADH1B*1/*1пов’язаний з підвищеною толерантністю до алкоголю та схильністю до алкоголізму.²⁹

Ген ALDH2 (альдегіддегідрогеназа 2) кодує фермент, відповідальний за окислення ацетальдегіду до ацетату. Алель ALDH2*2 (наприклад, SNP rs671, що призводить до заміни Glu548Lys або Glu487Lys) зумовлює утворення неактивного ферменту. Це призводить до значного накопичення ацетальдегіду після вживання алкоголю, викликаючи так звану “реакцію припливу” (почервоніння обличчя, нудота, тахікардія).⁸ Цей варіант є високопротективним щодо РВА ⁸ і поширений у східноазійських популяціях.³² SNP rs671 пояснює значну частину фенотипової варіації реакції припливу, алкогольної залежності та максимальної кількості випитого алкоголю у китайських чоловіків.³²

Висока поширеність протективних варіантів ADH1B та ALDH2 у східноазійських популяціях ⁸ є яскравим прикладом того, як генетичні фактори можуть суттєво модулювати популяційний ризик РВА. Це підкреслює важливість врахування етнічної приналежності в генетичних дослідженнях адикцій та вказує на те, що генетичні фактори ризику РВА не є універсальними. Дослідження на різноманітних популяціях є критично важливими для повного розуміння генетики адикцій. Це також наштовхує на думку, що потенційно можуть бути розроблені інтервенції, що імітують ці захисні ефекти (наприклад, препарати, що викликають реакцію припливу), хоча переносимість таких втручань була б серйозною проблемою.

Механізм захисту, що забезпечується варіантами ADH1B*2 та ALDH2*2, зосереджений на підвищенні рівня ацетальдегіду.²⁸ Ацетальдегід є токсичною та аверсивною сполукою, що діє як природний стримуючий фактор надмірного споживання алкоголю. Це демонструє, як фізіологічні наслідки генетичних варіацій у метаболічних шляхах можуть безпосередньо модулювати поведінку.

2.1.2. Гени, що впливають на нейротрансмітерні системи

Ряд генів, що кодують компоненти нейротрансмітерних систем, залучені до ризику розвитку РВА:

• Ген OPRM1 (ген мю-опіоїдного рецептора): Поліморфізм A118G (Asn40Asp, rs1799971) є одним з найбільш досліджуваних. Деякі дослідження припускають, що G-алель (Asp40) пов’язаний зі зміненою функцією винагороди, підвищеним ризиком РВА та кращою відповіддю на лікування налтрексоном.⁸ Однак результати неоднозначні, деякі дослідження не виявляють зв’язку або навіть вказують на протективний ефект А-алеля.³⁵
• Гени DRD2/ANKK1 (ген дофамінового D2 рецептора/ген, що містить анкіриновий повтор та кіназний домен 1): Поліморфізм TaqIA (rs1800497), який зараз відомий як розташований у гені ANKK1, але впливає на експресію DRD2, пов’язаний з ризиком РВА. Носії алеля А1 мають у 2.4 рази вищий ризик розвитку алкогольної залежності.⁸ SNP rs1800498 у гені DRD2 також асоційований зі шкідливим вживанням алкоголю.⁴³ Ці гени відіграють вирішальну роль у процесах винагороди.
• Ген GABRA2 (ген субодиниці альфа-2 рецептора гамма-аміномасляної кислоти типу А):Варіанти в цьому гені (наприклад, rs279858) пов’язані з алкогольною залежністю (ризик вищий у 1.5 рази), імпульсивністю, підвищеною схильністю до ризикованої поведінки та суб’єктивною реакцією на алкоголь.⁸ Він може впливати на ризик через модуляцію нейросхем мотивації та винагороди, особливо в підлітковому віці.⁴⁷
• Ген SLC6A4 (ген транспортера серотоніну): Поліморфізм 5-HTTLPR (короткий алель ‘S’ та триалельні варіації, такі як L_G) асоційований з алкогольною залежністю, особливо за наявності коморбідних психічних розладів або раннього початку/тяжкого перебігу РВА.⁸ Особи з двома копіями короткого алеля 5-HTTLPR мають у 2.5 рази вищу ймовірність розвитку алкогольної залежності.²⁴ Проте, результати досліджень можуть бути суперечливими.⁵²
• Ген COMT (ген катехол-О-метилтрансферази): Поліморфізм Val158Met (rs4680) впливає на метаболізм дофаміну. Асоціації з РВА неоднозначні; деякі дослідження пов’язують алель Met158 з пізнім початком алкоголізму або підвищеним ризиком у популяціях з розладами інтерналізуючого спектру, тоді як інші вказують на алель Val158.⁸
• Ген CRHR1 (ген рецептора кортикотропін-рилізинг гормону 1): Певні варіанти цього гену подвоюють ризик алкогольної залежності при наявності дитячої травми.²⁴

Послідовне залучення генів, що беруть участь у дофамінергічній (DRD2/ANKK1, COMT), опіоїдній (OPRM1), серотонінергічній (SLC6A4) та ГАМК-ергічній (GABRA2) системах, а також у системі відповіді на стрес (CRHR1), вказує на мультисистемну генетичну вразливість до РВА. Ці системи є центральними для обробки винагороди, регуляції настрою та реактивності на стрес, які всі дисрегулюються при адикції. Ефекти алкоголю є поширеними в мозку, впливаючи на ці системи. Генетичні варіації в цих системах можуть змінювати початкову реакцію індивіда на алкоголь, його схильність сприймати алкоголь як винагороду, здатність контролювати споживання або ймовірність використання алкоголю для подолання стресу, тим самим впливаючи на ризик РВА.

Неоднозначність результатів для деяких генів, таких як OPRM1 та COMT ⁸, підкреслює складність генетичних асоціативних досліджень. Ефекти можуть модеруватися етнічною приналежністю, статтю, коморбідними станами, впливом середовища (як у випадку CRHR1 та травми ²⁴) та конкретним фенотипом, що вимірюється (наприклад, споживання проти залежності). Це свідчить про те, що дослідження асоціацій окремих генів можуть бути занадто спрощеними. Генетичний ризик РВА, ймовірно, зумовлений комбінацією багатьох генів, що взаємодіють між собою та з різноманітними факторами середовища, що ускладнює відтворення результатів та їх інтерпретацію. Майбутні дослідження повинні враховувати ці складності.

2.2. Нікотинова залежність

2.2.1. Генний кластер CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

Цей кластер генів, що кодують субодиниці нейрональних нікотинових ацетилхолінових рецепторів (нАХР), розташований на хромосомі 15q25 і має стійку та послідовну асоціацію з нікотиновою залежністю, кількістю викурених сигарет на день та захворюваннями, пов’язаними з курінням, такими як рак легенів та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).⁸

Ключові SNP включають rs16969968 (міссенс-варіант D398N у гені CHRNA5) та rs1051730 (у гені CHRNA3, високо корельований з rs16969968 у європейців).⁸ Алель Asn398 (ризиковий алель) у гені CHRNA5 асоційований з інтенсивнішим курінням, підвищеною залежністю, труднощами при відмові від куріння та більш приємною реакцією на куріння.⁸ Ризиковий варіант rs16969968 змінює функцію нАХР α5, призводячи до зниженої відповіді рецептора на агоністи нікотину.⁶² Гаплотипи в цьому регіоні (визначені за rs16969968 та rs680244) асоційовані з різними рівнями ризику нікотинової залежності.⁶³

Генний кластер CHRNA безпосередньо кодує субодиниці нАХР, які є первинними мішенями нікотину в мозку. Варіанти в цих генах, ймовірно, змінюють чутливість, щільність або функцію рецепторів, тим самим безпосередньо впливаючи на те, як індивід сприймає нікотин, та на його подальшу поведінку щодо куріння. Це більш прямий механістичний зв’язок порівняно з деякими іншими генами-кандидатами. Цей прямий зв’язок між генетичною варіацією, функцією рецептора та ефектом наркотику є потужним прикладом генетичного впливу.

Асоціація цього генного кластера не тільки з поведінкою куріння, але й з раком легенів та ХОЗЛ ⁶¹свідчить про плейотропні ефекти. Хоча частково це може бути опосередковано інтенсивнішим курінням, можливі також прямі ефекти варіантів нАХР на чутливість легеневої тканини або процеси захворювання, незалежно від кількості викурених сигарет. Це має значення для розуміння патогенезу захворювань поза межами самої адикції.

2.2.2. Гени, що беруть участь у метаболізмі нікотину

Ген CYP2A6 (цитохром P450 2A6) кодує основний фермент, відповідальний за метаболізм нікотину, перетворюючи його на котинін.⁸ Генетичні варіації в CYP2A6 призводять до відмінностей в активності ферменту та швидкості метаболізму нікотину (NMR), яку можна виміряти за співвідношенням 3′-гідроксикотиніну до котиніну.²⁵

Особи з повільним метаболізмом (через алелі CYP2A6 зі зниженою активністю або нуль-алелі, такі як CYP2A6*2, *4, *9) зазвичай курять менше сигарет на день, можуть бути менш залежними та легше кидають курити.²⁴ Особи зі швидким метаболізмом можуть потребувати більшої кількості сигарет для підтримки рівня нікотину та по-різному реагувати на нікотинзамісну терапію (НЗТ).⁶⁵ Частоти алелів CYP2A6 та їхній вплив на припинення куріння можуть варіювати залежно від етнічної приналежності.⁶⁵

Варіанти CYP2A6 переважно впливають на фармакокінетику нікотину (як організм переробляє наркотик). Це безпосередньо впливає на експозицію нікотину, тяжкість симптомів відміни та потребу курити для підтримки бажаного рівня нікотину. Це відрізняється від варіантів CHRNA, які впливають на фармакодинаміку (як наркотик впливає на організм). Швидше виведення нікотину ⁶⁵ призводить до швидшого зниження рівня нікотину, потенційно спонукаючи до частішого куріння для уникнення абстиненції, тим самим посилюючи залежність.

Зв’язок між активністю CYP2A6 (прогнозованою генетично або виміряною фенотипово за NMR) та відповіддю на НЗТ та інші засоби для припинення куріння (наприклад, вареніклін, бупропіон) робить його головним кандидатом для персоналізованої медицини у припиненні куріння.²⁴ Наприклад, особи зі швидким метаболізмом можуть отримати більшу користь від варенікліну, ніж від НЗТ.⁶⁶ Це безпосередньо інформує про те, як лікування може бути адаптоване на основі генетичної інформації.

2.2.3. Інші релевантні гени

Гени, такі як DRD2/ANKK1 (кластер TTC12-ANKK1-DRD2, rs10502172 у TTC12), OPRM1, COMT(Val158Met), SLC6A4 та DBH, також досліджувалися на предмет зв’язку з нікотиновою залежністю або припиненням куріння, хоча результати можуть бути менш послідовними, ніж для кластера CHRNA та CYP2A6.⁸ Поліморфізм C957T (rs1799732, генотип CC) у гені DRD2 асоційований з вищим ризиком нікотинової залежності.¹⁰

Дослідження генів, таких як DRD2, OPRM1, COMT та SLC6A4, у контексті нікотинової залежності ⁸свідчить про те, що, окрім специфічних ефектів нікотину на нАХР та його унікального метаболізму, ширші нейробіологічні шляхи, пов’язані з винагородою, настроєм та імпульсним контролем (спільні з іншими адикціями), також сприяють розвитку нікотинової залежності. Ці гени залучені до численних адикцій, що вказує на роль загальних факторів вразливості до адикції поряд зі специфічними для нікотину генетичними факторами.

2.3. Опіоїдна залежність

Ключовим геном-кандидатом є OPRM1 (ген мю-опіоїдного рецептора). Варіант A118G (Asn40Asp, rs1799971) широко досліджується.⁸ Варіанти в цьому гені асоційовані з у 2.5 рази підвищеним ризиком опіоїдної залежності.²⁴ Однак дослідження прямого зв’язку A118G з ризиком опіоїдної адикції дали неоднозначні результати: деякі дослідження вказують на підвищений ризик при наявності G-алеля, інші – на відсутність зв’язку або навіть на захисний ефект, можливо, через етнічні відмінності в частотах алелів та їхніх ефектах.³⁵ Інші SNP гена OPRM1 (наприклад, C17T/rs1799972) також досліджувалися.⁷¹

Гени дофамінергічного шляху також відіграють роль:

• DRD2/ANKK1: Варіанти, такі як rs1076560 у гені DRD2, асоційовані з підвищеним ризиком опіоїдної залежності.⁴⁴ Варіант TaqIA (rs1800497) також є предметом вивчення.⁷⁰
• COMT: Варіант Val158Met (rs4680) продемонстрував певний зв’язок, наприклад, тенденцію до асоціації з опіатною адикцією у жінок іспанського походження (G472A, Val158Met).⁸

Інші гени-кандидати включають OPRD1 (дельта-опіоїдний рецептор), BDNF (мозковий нейротрофічний фактор).⁷⁰ GWAS виявили потенційні асоціації з варіантами в генах KCNG2, KCNC1, CNIH3, APBB2 та RGMA, хоча вони пояснюють невелику частину ризику та потребують більших когорт для підтвердження.⁷⁰

Враховуючи, що OPRM1 кодує первинну мішень для опіоїдів, його генетичні варіації становлять першочерговий інтерес.⁸ Неоднозначні результати для A118G підкреслюють складність: цей SNP може впливати на функцію, експресію або сигналізацію рецептора таким чином, що взаємодіє з іншими генетичними або середовищними факторами, призводячи до варіабельних профілів ризику в різних популяціях. Це вказує на необхідність більш нюансованих досліджень, які враховують етнічну приналежність, конкретний опіоїд або взаємодію з іншими генами.

Ідентифікація генів поза прямою опіоїдною системою, таких як гени дофамінергічних шляхів (DRD2, COMT) ⁸ та нові локуси, виявлені GWAS (KCNG2 та ін.) ⁷⁰, вказує на те, що опіоїдна залежність, як і інші адикції, включає ширшу мережу нейробіологічних змін, особливо у шляхах винагороди та нейрональної збудливості. Це розширює сферу розуміння патофізіології РВО.

2.4. Кокаїнова залежність

Кокаїн переважно діє шляхом блокування зворотного захоплення дофаміну, тому гени дофамінергічної системи є ключовими об’єктами дослідження:

• DRD2/ANKK1: Варіанти, такі як rs1076560 у гені DRD2, досліджувалися, але в одному великому дослідженні не було виявлено зв’язку з кокаїновою залежністю, всупереч попереднім меншим дослідженням.⁴⁴ Однак доступність DRD2 знижена у осіб, залежних від кокаїну.⁴⁴ Варіант TaqIA (rs1800497) також є кандидатом.
• COMT: Варіації в гені COMT (наприклад, Val158Met) впливають на метаболізм дофаміну та пов’язані з у 1.7 рази підвищеною ймовірністю кокаїнової залежності.¹⁹
• SLC6A3 (DAT1): Цей ген кодує дофаміновий транспортер, первинну мішень кокаїну. Варіанти досліджуються, хоча конкретні сильні асоціації з джерел менш чіткі, окрім його ролі як мішені.⁷³

Кокаїн також впливає на транспортери серотоніну та норадреналіну.⁷³ Ген SLC6A4 (SERT), зокрема поліморфізм 5-HTTLPR, досліджувався, і мета-аналізи підтверджують його зв’язок з кокаїновою залежністю (наприклад, P=0.018, ВШ=1.38).¹⁹

Гостре та повторне вживання кокаїну індукує епігенетичні (наприклад, зміни в гістондеацетилазах, таких як HDAC5, метилтрансферазі G9a) та генно-експресійні зміни (наприклад, накопичення ΔFosB) у мозкових ланцюгах винагороди (наприклад, у прилеглому ядрі), що сприяють нейрональним адаптаціям та переходу до залежності.⁷³ Спадковість РВКок висока, оцінюється близько 0.72 ¹⁵ або 0.40-0.80.²⁰

Акцент на дофамінергічних генах (DRD2, COMT, SLC6A3) ⁴ безпосередньо відображає первинну фармакологічну дію кокаїну – блокування зворотного захоплення дофаміну, що призводить до підвищення синаптичного дофаміну. Генетичні варіації, що впливають на синтез дофаміну, щільність/функцію рецепторів або передачу сигналу, є надзвичайно релевантними. Висока спадковість ¹⁵свідчить про сильний генетичний компонент, ймовірно, опосередкований через ці системи.

Значна індукція епігенетичних змін (HDAC, G9a, ΔFosB) кокаїном ⁷³ підкреслює, що хронічна експозиція призводить до тривалих змін у програмах експресії генів у ланцюгах винагороди. Це свідчить про те, що генетична схильність може взаємодіяти з цими епігенетичними модифікаціями для закріплення стану залежності. Це вказує на те, що генетичні варіанти можуть впливати на схильність до цих епігенетичних змін або на наслідки таких змін, створюючи більш динамічну модель розвитку адикції.

Таблиця 1: Ключові гени, поширені варіанти (SNP), асоційовані розлади, пов’язані з вживанням психоактивних речовин, та загальний механізм/шлях

Ген	Поширений варіант(и)/SNP(и)	Асоційований РВПАР(и)	Загальний механізм/шлях	Джерела
ADH1B	rs1229984 (Arg48His)	РВА	Метаболізм алкоголю	8
ALDH2	rs671 (Glu548Lys/Glu487Lys)	РВА	Метаболізм алкоголю (ацетальдегіду)	8
OPRM1	rs1799971 (A118G, Asn40Asp)	РВА, РВО, РВН (відповідь на лікування)	Функція мю-опіоїдного рецептора, система винагороди	8
DRD2/ANKK1	rs1800497 (TaqIA), rs1076560, rs1800498, rs1799732	РВА, РВН, РВО, РВКок	Функція/експресія дофамінового D2 рецептора, система винагороди	8
CHRNA5(CHRNA5-A3-B4кластер)	rs16969968 (D398N)	РВН	Функція нікотинового ацетилхолінового рецептора	8
CYP2A6	Різні алелі (*2, *4, *9 та ін.)	РВН	Метаболізм нікотину	8
SLC6A4	5-HTTLPR (S/L алелі, триалельні варіанти)	РВА, РВКок	Транспорт серотоніну, регуляція настрою	19
COMT	rs4680 (Val158Met)	РВА, РВО, РВКок	Метаболізм дофаміну, стрес-реактивність	8
GABRA2	rs279858 та інші	РВА	Функція ГАМК-А рецептора, імпульсивність	19
CRHR1	rs1876831 та інші	РВА	Відповідь на стрес (вісь ГГНЗ)	24

Ця таблиця надає стислий огляд найбільш часто обговорюваних генів та їх варіантів у контексті різних РВПАР, що полегшує порівняння та ідентифікацію спільних генетичних факторів.

3. Генетичні основи поведінкових адикцій

3.1. Розлад ігрової залежності (гемблінг)

Розлад ігрової залежності (РІЗ), або гемблінг, визнаний поведінковою адикцією зі значним генетичним впливом.⁷ Оцінки спадковості, отримані в близнюкових дослідженнях, становлять близько 50-60% ⁷, що співставно з РВПАР. Генетичні фактори, схоже, мають більший вплив, ніж спільні фактори середовища.⁷

Дослідження генів-кандидатів переважно зосереджені на генах дофамінергічної системи через її роль у системі винагороди.⁹ Повідомлялося про позитивні знахідки для генів DRD1, DRD2, DRD4.⁷⁶Зокрема, SNP rs167771 у гені DRD3 показав значущу асоціацію з РІЗ.²⁶ Також досліджувався ген транспортера дофаміну DAT1 (SLC6A3).⁷⁶

Гени серотонінергічної системи також є об’єктом уваги. Спостерігалася тенденція до асоціації для гена HTR2A ²⁶, а для гена транспортера серотоніну (SLC6A4) повідомлялося про позитивні результати.⁷⁶Знижений рівень метаболіту серотоніну (5-HIAA) у спинномозковій рідині пов’язують з імпульсивністю при РІЗ.⁹

Серед інших генів, для яких повідомлялося про позитивні знахідки, є MAO-A.⁹ Новим відкриттям стала асоціація SNP rs3815072 у гені CAMK2D з РІЗ.²⁶ Повногеномні асоціативні дослідження (GWAS) вказали на можливий зв’язок з генами MT1X, ATXN1, VLDLR, FZD10 ⁷⁶, а генно-орієнтований аналіз генів, пов’язаних з гемблінгом, індукованим агоністами дофаміну, вказав на ADRA2C та CREB1.⁷⁶

Перше GWAS для РІЗ (Lind et al., 2012, згадане в ²⁶) не виявило SNP, що досягли б повногеномної значущості, але ідентифікувало тенденції та збагачення шляхів (шляхи, пов’язані з адикцією, гени гемблінгу, індукованого агоністами дофаміну при хворобі Паркінсона). Два GWAS щодо фенотипів, пов’язаних з РІЗ (n<2000), не ідентифікували значущих локусів, але показали збагачення для шляхів дофаміну та хвороби Гантінгтона.¹³ Генетичний вплив на гемблінг може модеруватися віком (вищий у дорослих порівняно з підлітками) та статтю (вищий у чоловіків; спільне середовище помітне у жінок).⁷

Висока спадковість РІЗ та фокус на схожих системах генів-кандидатів (особливо дофамінергічній та серотонінергічній) ⁹, як і при РВПАР, підкріплює концептуалізацію РІЗ як поведінкової адикції зі спільними нейробіологічними основами. Гіпотеза дефіциту винагороди ⁹, ймовірно, застосовна і тут. Ця конвергенція переконливо свідчить про те, що мозкові механізми, які “захоплюються” психоактивними речовинами, також вразливі до дисрегуляції такими видами поведінки, як гемблінг, і генетичні варіації в цих спільних шляхах сприяють обом.

Подібно до РВПАР, ідентифікація специфічних, послідовно відтворюваних генів ризику для РІЗ є складним завданням, особливо враховуючи, що дослідження генів-кандидатів часто мають невеликі вибірки, а GWAS – недостатню потужність.¹³ Це також вказує на складну полігенну архітектуру РІЗ. Збагачення сигналів у певних біологічних шляхах ²⁶ є поширеним результатом у GWAS для складних ознак, коли окремі SNP не досягають значущості.

Виявлення асоціації з геном CAMK2D ²⁶ є особливо цікавим, оскільки воно вказує за межі класичних нейротрансмітерних систем на внутрішньоклітинні сигнальні шляхи (кальцій/кальмодулін-залежні протеїнкінази), які є критично важливими для синаптичної пластичності, навчання та пам’яті – процесів, що активно залучені до розвитку та підтримки адиктивної поведінки. Ферменти CAMKII відомі своєю участю у довготривалій потенціації та інших формах синаптичної пластичності. Адикція, по суті, є розладом дезадаптивного навчання та пам’яті. Отже, генетичні варіації в CAMK2D можуть впливати на те, як пов’язані з гемблінгом стимули та винагороди формують нейронні ланцюги, сприяючи компульсивній природі РІЗ. Це відкриває новий напрямок досліджень поза традиційними генами рецепторів/транспортерів нейротрансмітерів.

3.2. Розлад інтернет-ігрової залежності (РІІЗ) та проблемне використання Інтернету (ПВІ)

РІІЗ та ПВІ є новими напрямками досліджень, проте вже є докази генетичного компоненту.⁹ Оцінки спадковості для ПВІ коливаються від 48% до 70%.¹⁰

Дослідження генів-кандидатів зосереджені на генах нейротрансмітерних систем, залучених до інших адикцій:

• Дофамінергічна система: DRD2 (rs1799732), ANKK1 (rs1800497, TaqIA).¹⁰ Поліморфізми можуть впливати на концентрацію гормонів (пролактин, серотонін, дофамін), пов’язаних із тяжкістю ПВІ.¹⁰
• Холінергічна система: CHRNA4 (ген субодиниці альфа-4 нікотинового ацетилхолінового рецептора): Т-алель SNP rs1044396 виявився протективним щодо РІІЗ.¹²
• Нейротрофічні фактори: NTRK3 (ген рецептора нейротрофічного фактору тирозинкінази 3, rs2229910) асоційований з ПВІ та розладом онлайн-ігрової залежності.¹⁰
• Інші гени-кандидати з ширшої літератури про адикції, що часто розглядаються, включають COMT, MAOA, SLC6A3 (DAT1), SLC6A4 (SERT), BDNF, HTR2A, TPH2.

Щодо GWAS, специфічних для РІІЗ, у первинних джерелах детальної інформації немає, але використовувалося таргетне екзомне секвенування (TES) генів-кандидатів.¹² Визнається необхідність більших вибірок для GWAS.¹² Нейробіологічно РІІЗ пов’язаний зі змінами в областях мозку, таких як вентральний стріатум, префронтальна кора (ПФК), та зв’язками між ними, подібно до РВПАР.⁸⁰ Також відзначаються знижені амплітуди P3 та зміни варіабельності серцевого ритму.⁸⁰

Генетичні дослідження РІІЗ/ПВІ є новішими, але йдуть схожим шляхом, що й дослідження РВПАР та РІЗ, починаючи з підходів, заснованих на генах-кандидатах, які зосереджені на відомих шляхах, пов’язаних з адикцією (дофамін, серотонін, ацетилхолін).¹⁰ Проблеми малих вибірок та необхідність GWAS також очевидні.¹²

Результат щодо CHRNA4 ¹² є вартим уваги. Хоча нАХР є первинними мішенями для нікотину, їхня участь у поведінковій адикції, такій як РІІЗ, свідчить про ширшу роль холінергічної системи у винагороді, когнітивних функціях або увазі, що може бути релевантним для підтримки надмірного захоплення іграми. Нікотинові рецептори залучені до когнітивних функцій, таких як увага та навчання, які активно задіяні під час гри. Варіації в цих рецепторах можуть впливати на те, наскільки захоплюючими або винагороджуючими сприймаються ігри, або наскільки легко індивід може відволіктися, тим самим сприяючи проблемному використанню.

Дослідження Wypych et al. ¹⁰, що пов’язує поліморфізми генів DRD2 та ANKK1 зі зміненим рівнем гормонів (пролактин, серотонін, дофамін) в осіб з ПВІ, вказує на складні взаємодії між генетичною схильністю та фізіологічним станом. Ці генно-гормональні асоціації потенційно можуть слугувати біомаркерами для специфічних підгруп ПВІ. Гормони, такі як дофамін та серотонін, безпосередньо залучені до регуляції настрою та винагороди. Пролактин зазнає впливу стресу та дофамінергічної активності. Якщо генетичні варіанти змінюють рівні цих гормонів у контексті ПВІ, це може вказувати на специфічні нейробіологічні підтипи розладу, можливо, пов’язані з механізмами подолання стресу або чутливістю до винагороди, що може потребувати різних підходів до втручання.

4. Спільні генетичні впливи та коморбідність

Таблиця 2: Оцінки спадковості для різних адиктивних розладів

Адиктивний розлад	Діапазон оцінки спадковості	Ключові джерела
Розлад, пов’язаний із вживанням алкоголю (РВА)	50-64% (деякі джерела 40-60%)	20
Розлад, пов’язаний із вживанням нікотину (РВН)	30-70%	20
Розлад, пов’язаний із вживанням опіоїдів (РВО)	~50%	20
Розлад, пов’язаний із вживанням кокаїну (РВКок)	72% (деякі джерела 40-80%)	15
Розлад, пов’язаний із вживанням канабісу (РВКан)	40-80%	20
Розлад ігрової залежності (гемблінг, РІЗ)	40-60% (адитивний генетичний вплив a2=0.50)	7
Розлад інтернет-ігрової залежності (РІІЗ)/Проблемне використання Інтернету (ПВІ)	48-70%	10

Ця таблиця консолідує дані про спадковість, представлені раніше, забезпечуючи чітке порівняльне уявлення про генетичне навантаження для різних адикцій. Це ефективно готує підґрунтя для обговорення спільних генетичних факторів, демонструючи, що всі ці розлади мають істотні генетичні компоненти.

4.1. Докази спільних генетичних факторів для різних адиктивних розладів

Близнюкові дослідження виявили спільний генетичний фактор, що пояснює вразливість до залежності від канабісу та кокаїну.⁸ Адикції часто пов’язані спільними генетичними та середовищними етіологічними факторами.¹⁵ Існують докази наявності спільного набору генетичних та середовищних факторів для різних наркотиків, а також специфічних для речовин впливів.⁶Недавнє дослідження Національних інститутів здоров’я США (NIH), яке об’єднало геномні дані понад 1 мільйона людей, ідентифікувало гени, що спільно успадковуються при різних адиктивних розладах, незалежно від вживаної речовини.⁸⁷ Це дослідження виявило 19 незалежних SNP, значуще асоційованих із загальним ризиком адикції.⁸⁷ Найсильніші генні сигнали, узгоджені для різних розладів, локалізувалися в областях геному, що контролюють регуляцію дофамінової сигналізації.⁸⁷

Ідентифікація SNP, асоційованих із “загальним ризиком адикції” ⁸⁷, надає вагомі молекулярні докази існування спільної фундаментальної генетичної вразливості, яка простежується для різних речовин. Це підтримує ідею, що деякі індивіди можуть мати загальну схильність до адиктивної поведінки, а специфічна маніфестація (наприклад, алкоголь проти опіоїдів проти гемблінгу) може залежати від доступності в середовищі, впливу однолітків або інших специфічних генетичних факторів. Це виходить за рамки висновків близнюкових досліджень, надаючи конкретні молекулярні дані. Передбачається, що система винагороди мозку, особливо регуляція дофаміну, може бути центральним вузлом, де сходяться ці загальні генетичні фактори ризику.

Висновки про те, що найсильніші спільні генетичні сигнали локалізуються в областях, відповідальних за регуляцію дофамінової сигналізації, а не за саму сигналізацію ⁸⁷, є нюансованим та критично важливим спостереженням. Це свідчить про те, що генетична вразливість може полягати радше у тонкому налаштуванні та контролі дофамінової системи (наприклад, її реактивності на стимули, механізмах зворотного зв’язку, взаємодії з іншими системами), ніж у простій моделі “більше чи менше дофаміну”. Це передбачає, що генетичні варіанти можуть впливати на те, як дофамінова система адаптується до впливу наркотиків, як вона реагує на стимули або як вона модулюється стресом чи іншими нейротрансмітерами, вказуючи на більш динамічну та складну роль дофаміну у вразливості до адикції.

4.2. Генетичні кореляції між адикціями та іншими психічними розладами

Адиктивні розлади часто супроводжуються іншими психічними станами, такими як розлади настрою, тривожні розлади та шизофренія.¹³ Близнюкові дослідження вказують на спільну генетику між РІЗ та іншими психічними розладами.¹³ Геномний патерн, пов’язаний із загальним ризиком адикції, також прогнозував вищий ризик психічних розладів, суїцидальної поведінки та інших соматичних захворювань.⁸⁷ Специфічні генетичні кореляції (rg​) з ²⁰ (та ²¹):

• РВА: позитивна rg​ з великим депресивним розладом.
• РВН: rg​ з великим депресивним розладом, шизофренією.
• РВКан: rg​ з шизофренією.
• РВО: rg​ з розладом дефіциту уваги та гіперактивності (РДУГ), великим депресивним розладом.
• РВКок: позитивна rg​ з РДУГ, великим депресивним розладом, шизофренією.
• Проблемний гемблінг: підвищені полігенні бали для шизофренії та нейротизму, знижені для доброзичливості, асоційовані з вищою ймовірністю РІЗ.¹³

Значні генетичні кореляції між адикціями та іншими психічними розладами ¹³ переконливо свідчать про спільні етіологічні шляхи. Це означає, що деякі генетичні варіанти можуть зумовлювати загальну вразливість до спектру психічних розладів, а специфічна маніфестація розладу залежить від інших генетичних та середовищних факторів. Це має важливі наслідки для діагностики та лікування, припускаючи, що лікування одного стану може вимагати усунення спільних фундаментальних вразливостей. Наприклад, якщо одні й ті самі генетичні фактори сприяють розвитку як РВА, так і депресії, це пояснює їх високу коморбідність і передбачає, що лікування, спрямоване на ці спільні шляхи, може бути корисним для обох станів. Це відхід від розгляду розладів ізольовано.

Генетичні зв’язки між адикціями та розладами екстерналізуючого спектру (наприклад, РДУГ) порівняно з розладами інтерналізуючого спектру (наприклад, депресія/тривога) ²⁰ можуть відображати різні фундаментальні темпераментні або нейробіологічні схильності, що спрямовують до адикції. Наприклад, імпульсивність (ознака екстерналізуючого спектру) є відомим фактором ризику для РВПАР та РІЗ, і гени, що впливають на імпульсивність, можуть сприяти цьому спільному ризику.¹⁵Це свідчить про те, що генетичний ризик адикції може бути опосередкований через ширші особистісні або поведінкові риси. Деякі індивіди можуть бути генетично схильні до імпульсивності та пошуку нових відчуттів, що призводить до вживання психоактивних речовин, тоді як інші можуть бути схильні до негативного афекту та вживати речовини для самолікування, причому різні (або частково спільні) набори генів сприяють цим шляхам.

5. Нейробіологічні механізми, що модулюються генетичними факторами

5.1. Дофамінергічна система винагороди

Ця система відіграє центральну роль в адикції. Наркотики “захоплюють” механізми навчання, причому дофамін кодує значущість та винагороду.⁶ Стимули, асоційовані з наркотиками, підвищують рівень дофаміну, що корелює з потягом.⁶ Гени, такі як DRD2, ANKK1, COMT, SLC6A3 (DAT1), безпосередньо впливають на дофамінергічну сигналізацію, функцію рецепторів або метаболізм, і варіанти в цих генах пов’язані з різними адикціями.⁸ Найсильніші спільні генетичні сигнали для різних розладів локалізуються в областях, що контролюють регуляцію дофамінової сигналізації.⁸⁷ При адикції з часом може спостерігатися притуплене вивільнення дофаміну та зниження гедоністичних ефектів від наркотику.⁶

Варіації в дофамінергічних генах, ймовірно, змінюють індивідуальну чутливість до винагороджувальних ефектів речовин/поведінки та значущість, що приписується стимулам, пов’язаним з наркотиками. Наприклад, варіанти в гені DRD2 ¹⁹ можуть впливати на щільність або афінність рецепторів, впливаючи на те, наскільки інтенсивно сприймається винагорода або наскільки сильно стимули керують мотивацією. Це може пояснити, чому деякі індивіди більш схильні до початкових позитивних переживань та подальшого компульсивного пошуку. Висновок з ⁸⁷ про “регуляцію” свідчить, що це стосується не лише базового рівня дофаміну, а й того, як система реагує та адаптується.

5.2. Серотонінергічні та ГАМК-ергічні шляхи

Серотонін (5-НТ) залучений до регуляції настрою, імпульсивності та відповіді на стрес. Варіанти гена SLC6A4 (SERT, 5-HTTLPR) впливають на зворотне захоплення серотоніну та пов’язані з РВА, РВКок та розладами настрою.⁸ Варіанти гена HTR2A (рецептор серотоніну) залучені до РІЗ.²⁶ Знижений рівень 5-HIAA (метаболіту серотоніну) у спинномозковій рідині пов’язаний з імпульсивністю при РІЗ.⁹

ГАМК (гамма-аміномасляна кислота) є основним гальмівним нейротрансмітером. Варіанти гена GABRA2 пов’язані з РВА, імпульсивністю та схильністю до ризику.⁸ Дисбаланс у ГАМК-сигналізації пов’язаний з адикцією.¹⁹

Варіанти в серотонінергічних (SLC6A4, HTR2A) та ГАМК-ергічних (GABRA2) системах, ймовірно, сприяють вразливості до адикції шляхом модуляції таких рис, як імпульсивність, схильність до ризику та здатність справлятися з негативними емоціями або стресом. Дефіцити в цих сферах можуть схиляти індивідів до пошуку речовин/поведінки для зміни настрою або до імпульсивних дій без урахування наслідків. Серотонін відомий своєю роллю в контролі настрою та імпульсів, а ГАМК – у гальмуванні та тривожності. Генетична дисрегуляція в цих системах може створити “сприятливий ґрунт” для адикції, погіршуючи самоконтроль або посилюючи прагнення до емоційного полегшення.

5.3. Опіоїдна система та ендорфіни

Ендогенна опіоїдна система регулює біль, винагороду та адиктивну поведінку.³⁵ Ген OPRM1 кодує мю-опіоїдний рецептор, ключову мішень для опіоїдів, і залучений до системи винагороди алкоголю.⁸Варіанти, такі як A118G (rs1799971), можуть змінювати функцію/кількість рецепторів та впливати на ризик РВО/РВА та відповідь на налтрексон.⁸ Алкоголь посилює вивільнення бета-ендорфіну.³⁸

Варіанти гена OPRM1 можуть впливати на базовий гедоністичний тонус індивіда (здатність відчувати задоволення) та чутливість як до фізичного, так і до емоційного болю. Це може впливати на підкріплюючі властивості опіоїдів та алкоголю, а також на мотивацію вживати речовини для полегшення негативних станів або посилення позитивних. Наприклад, якщо варіант призводить до притупленої природної реакції на винагороду, речовини можуть здаватися більш привабливими.

5.4. Системи відповіді на стрес (наприклад, гени осі ГГНЗ, такі як CRHR1)

Стрес є важливим фактором адикції. Гени, залучені до гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової (ГГН) осі, такі як CRHR1, взаємодіють зі стресом, впливаючи на ризик адикції.²⁴ Варіанти CRHR1 можуть подвоювати ризик РВА в осіб, які зазнали дитячої травми.²⁴ Алель Met158 гена COMT асоційований зі зниженою стійкістю до стресу.⁸ Варіанти SLC6A4 (короткий алель 5-HTTLPR) можуть підвищувати чутливість до стресу.⁵⁰

Генетичні варіації в генах стресових шляхів (CRHR1, COMT, SLC6A4) можуть визначати, як індивід сприймає стрес, реагує на нього та відновлюється після нього. Підвищена реактивність на стрес або порушена стійкість через генетичні фактори може збільшити ймовірність вживання речовин або участі в адиктивній поведінці як механізму подолання, особливо при високому рівні стресорів у середовищі. Це підкреслює критичний шлях взаємодії ген-середовище (GxE). Якщо генетична структура індивіда робить його більш вразливим до негативних наслідків стресу, він може частіше звертатися до адиктивної поведінки для полегшення, створюючи цикл стресу та адикції.

5.5. Ланцюги навчання, пам’яті та формування звичок

Адикція включає дезадаптивне навчання, коли стимули, пов’язані з наркотиками, набувають потужного контролю над поведінкою, що призводить до формування звички та компульсивного вживання.⁶ Дофамін діє як навчальний сигнал.⁶ Хронічне вживання наркотиків індукує нейроадаптивні зміни, які “захоплюють” нормальні ланцюги навчання та формування звичок, все більше залучаючи кортикальну глутаматергічну сигналізацію.⁶ Епігенетичні механізми є вирішальними для формування пам’яті та її ролі у пам’яті про винагороду та розвитку наркотичної адикції.⁸⁹ Гени, такі як CAMK2D (залучений до РІЗ ²⁶), беруть участь у синаптичній пластичності.

Генетичні фактори, ймовірно, впливають на нейропластичні зміни, що лежать в основі переходу від добровільного вживання до компульсивної адикції. Варіації в генах, залучених до синаптичної пластичності (наприклад, CAMK2D, BDNF), навчання та консолідації пам’яті, можуть впливати на те, наскільки швидко та міцно формуються асоціації “наркотик-стимул”, наскільки вони стійкі до згасання та наскільки легко встановлюються звички. Якщо генетичні варіанти роблять ці процеси навчання та пам’яті більш схильними до “захоплення” наркотиками або адиктивною поведінкою, це безпосередньо сприятиме розвитку та стійкості адикції.

6. Взаємодія генів та середовища (GxE)

Розвиток адикції є результатом складних взаємодій між генетичною схильністю та впливом середовища.⁸ Фактори середовища можуть модифікувати експресію генів (епігенетика), а гени можуть впливати на реакцію індивіда на фактори середовища або на ймовірність його потрапляння в певне середовище (кореляція ген-середовище).¹⁹ Ранній стрес (ELS), травма, вплив однолітків, доступність речовин та соціально-економічний статус є критичними факторами середовища.⁸

Конкретні приклади GxE включають:

• CRHR1 та стрес/травма: Варіанти в CRHR1 взаємодіють з дитячою травмою або стресовими життєвими подіями в підлітковому віці, підвищуючи ризик РВА.²⁴
• SLC6A4 (5-HTTLPR) та стрес/негаразди: Короткий алель 5-HTTLPR у поєднанні зі стресовими життєвими подіями або поганою материнською турботою пов’язаний з підвищеним ризиком депресії та вживання психоактивних речовин.⁵⁰ Однак результати для РВА неоднозначні.⁵⁹
• MAOA-LPR та жорстоке поводження в дитинстві: Низькоактивний варіант MAOA взаємодіє з жорстоким поводженням у дитинстві, прогнозуючи розлад поведінки та антисоціальну поведінку (фактори ризику адикції), а у жінок із сексуальним насильством у дитинстві пов’язаний з РВА.⁸
• COMT Val158Met та батьківський нагляд: Низький батьківський нагляд взаємодіяв з генотипом Met/Met, збільшуючи споживання алкоголю у підлітків.⁵⁹
• GABRA2 та жорстоке поводження в дитинстві: Гаплотип GABRA2 виявив стійкість до адикції в осіб із тяжким жорстоким поводженням у дитинстві, тоді як інший SNP підвищував ризик кокаїнової адикції лише за наявності тяжкого жорстокого поводження в дитинстві.⁵⁹
• Вплив однолітків та сімейне оточення є найважливішими для початкових патернів вживання, тоді як генетичні фактори та психопатологія відіграють більш помітну роль у переході до проблемного вживання.⁸

Наявні дані ⁸ переконливо свідчать, що взаємодії GxE є не просто поодинокими знахідками, а фундаментальним аспектом етіології адикції. Генетичний ризик часто не проявляється у вакуумі; він розкривається або посилюється специфічними умовами середовища, особливо стресом та негараздами. Це означає, що суто генетичні або суто середовищні моделі адикції є недостатніми.

Деякі взаємодії GxE вказують на модель “диференціальної чутливості”, а не просто на модель “діатез-стрес”. Наприклад, результат для COMT Val158Met ⁵⁹, де особи з генотипом Met/Met гірше справлялися при низькому нагляді, але потенційно краще при високому, означає, що деякі генетичні варіанти можуть робити індивідів більш чутливими як до негативних, так і до позитивних впливів середовища. Це більш нюансований погляд, ніж просто “ген ризику + погане середовище = поганий результат”. Це передбачає, що деякі генетичні структури створюють пластичність, роблячи індивідів більш чуйними до свого оточення, на краще чи на гірше. Це має глибокі наслідки для профілактики – націлювання на позитивне середовище для генетично чутливих індивідів.

Вплив GxE може бути специфічним для певного етапу розвитку. Ранній стрес, що взаємодіє з генетичною вразливістю (наприклад, CRHR1, MAOA) ⁸, може задавати довгострокові траєкторії, тоді як фактори, такі як вплив однолітків, можуть мати сильніші ефекти GxE під час підліткового віку для ініціації вживання психоактивних речовин.⁸ Це означає наявність критичних або чутливих періодів, коли генетична схильність особливо взаємодіє із середовищними впливами. Розуміння цих вікон є вирішальним для своєчасного проведення профілактичних заходів.

7. Епігенетичні модифікації при адикції

Епігенетика вивчає спадкові зміни в експресії генів, які не пов’язані зі змінами в самій послідовності ДНК.⁸⁹ Ці механізми опосередковують довготривалі зміни в експресії генів і залучені до стабільних поведінкових аномалій, характерних для адикції.⁹¹ Ключові епігенетичні механізми включають:

• Метилювання ДНК: Зазвичай асоціюється з пригніченням генів. Метилювання промоторів може запобігати зв’язуванню факторів транскрипції або залучати репресори.⁸⁹ Метилювання ДНК каталізується ДНК-метилтрансферазами (DNMT). Активне деметилювання включає ферменти TET, що окислюють 5-метилцитозин (5mC) до 5-гідроксиметилцитозину (5hmC), 5-формілцитозину (5fC) та 5-карбоксилцитозину (5caC), з подальшою репарацією шляхом ексцизії основ.⁸⁹ DNMT3a та MeCP2 у прилеглому ядрі (NAc) залучені до притуплення ефектів кокаїну.⁹³
• Модифікації гістонів: Посттрансляційні модифікації (ПТМ) гістонових білків (наприклад, ацетилювання, метилювання) змінюють структуру хроматину та доступність генів.⁸⁹
  • Ацетилювання гістонів: Зазвичай пов’язане з активацією транскрипції шляхом деконденсації хроматину.⁸⁹ Підвищується в NAc під впливом кокаїну.⁹³
  • Метилювання гістонів: Може бути активуючим (наприклад, H3K4me3, H3K36me3) або репресивним (наприклад, H3K27me3, H3K9me2) залежно від сайту та валентності.⁸⁹ G9a/GLP (що каталізують H3K9me2) знижуються при хронічному вживанні кокаїну/опіатів, потенціюючи реакцію на наркотики.⁹³
• Некодуючі РНК (нкРНК):
  • МікроРНК (міРНК): Малі нкРНК, що пригнічують експресію генів. Кілька міРНК (наприклад, miR-181a, miR-124, let-7d, miR-212) регулюються наркотиками та впливають на винагороду від наркотиків.⁹¹
  • Довгі некодуючі РНК (днкРНК): Модулюють хроматин-модифікуючі комплекси та фактори транскрипції; деякі з них змінені в мозку людей із залежністю.⁹¹

Повторне вживання наркотиків спричиняє зміни в цих епігенетичних маркерах у ділянках мозку, пов’язаних з винагородою (наприклад, NAc), сприяючи нейроадаптаціям, толерантності, абстиненції, потягу та рецидивам.⁶ Фактори середовища можуть викликати епігенетичні зміни.¹⁹

Епігенетичні модифікації забезпечують відчутний молекулярний механізм, за допомогою якого впливи середовища (наркотики, стрес, травма) можуть викликати тривалі зміни в програмах експресії генів, тим самим взаємодіючи з генетичною структурою індивіда, впливаючи на вразливість до адикції та її стійкість.¹⁹ Генетичні варіанти можуть впливати на базовий епігенетичний стан або на реактивність епігенетичного апарату до впливів середовища, створюючи таким чином взаємодію GxE на молекулярному рівні.

Хоча послідовність ДНК є переважно статичною, епігенетичні маркери є динамічними, але можуть також стабільно підтримуватися, сприяючи хронічному, рецидивуючому характеру адикції.⁹¹Потенціал для “епігенетичних препаратів” ⁹² свідчить про те, що ці маркери можуть бути мішенями для терапевтичних втручань, спрямованих на реверсію дезадаптивних патернів експресії генів. Це дає надію на нові підходи до лікування, що виходять за рамки сучасної фармакотерапії.

Зв’язок між специфічними епігенетичними маркерами та експресією генів при адикції не завжди є прямолінійним (наприклад, кореляція ацетилювання гістонів та експресії генів не підтверджується для всіх генів після хронічного вживання кокаїну ⁸⁹). Це вказує на складний регуляторний ландшафт, де численні епігенетичні модифікації, фактори транскрипції (такі як ΔFosB ⁷⁵) та нкРНК взаємодіють клітинно- та генно-специфічним чином. Ця складність означає, що розуміння ролі епігенетики вимагає розгляду комбінацій маркерів та їхньої взаємодії з іншими регуляторними елементами, а не ізольованих змін.

8. Фармакогенетика адиктивних розладів

Фармакогенетика має на меті використання генетичної інформації для прогнозування індивідуальних відмінностей у відповіді на медикаментозне лікування (ефективність та побічні ефекти) з метою оптимізації терапії.³⁸

8.1. Алкогольна залежність

• Налтрексон: Опіоїдний антагоніст. Варіант A118G (rs1799971) гена OPRM1 є найбільш вивченим. Носії G-алеля (Asp40) можуть демонструвати кращу відповідь на налтрексон (нижча частота рецидивів, більше притуплення “кайфу” від алкоголю).⁸ Однак результати не є повністю послідовними, і деякі дослідження не показують ефекту або ефекти спостерігаються лише в специфічних популяціях.³⁹
• Акампросат: Може змінювати склад NMDA-рецепторів та ГАМК-ергічні ефекти.⁹⁸Фармакогенетичні дослідження менш розвинені порівняно з налтрексоном. ⁹⁶ згадує його загальну ефективність.
• Дисульфірам: Викликає аверсивні реакції шляхом інгібування ALDH. Його застосування може керуватися генотипом ALDH2 (особливо в популяціях з алелем ALDH2*2, хоча це більше стосується ризику, ніж прямої фармакогенетики ефективності дисульфіраму).⁹⁸ SNP rs1611115 (C-1021T) у гені DBH показав взаємодію з відповіддю на дисульфірам в одному дослідженні (носії генотипу CC пили менше).⁹⁷
• Інші гени: Варіанти SLC6A4 асоційовані з відповіддю на ондансетрон.³⁹

8.2. Нікотинова залежність

• CYP2A6 (метаболізм нікотину):
  • Особи з повільним метаболізмом можуть краще реагувати на НЗТ або лише на консультування, тоді як особи зі швидким метаболізмом можуть отримати більшу користь від ненікотинових терапій, таких як бупропіон або вареніклін.²⁴
  • НЗТ може послаблювати асоціацію CYP2A6 з припиненням куріння наприкінці лікування; бупропіон може змінювати її на протилежну в осіб європейського походження.⁶⁹Ефективність варенікліну суттєво не відрізнялася залежно від групи метаболізму CYP2A6.⁶⁹
• Кластер генів CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4: Варіанти (наприклад, rs16969968) прогнозують невдачу припинення куріння при застосуванні плацебо, але цей ризик може бути зменшений фармакотерапією.⁶³ Знижена функція нАХР α5* (через ризиковий варіант rs16969968) асоційована із затримкою відповіді на НЗТ.⁶²
• CYP2B6: Варіації асоційовані з відповіддю на бупропіон.⁶⁸

8.3. Опіоїдна залежність

• Метадон:
  • Метаболізується CYP2B6, CYP3A4, CYP2D6. Варіанти в CYP2B6 (наприклад, алелі *6, *9) можуть впливати на плазмові концентрації та потреби в дозі.⁷² Генотип CYP2B6*6/*6асоційований з подовженням інтервалу QTc.⁷² Алель CYP3A4*22 асоційований з підвищеним кліренсом (R)-метадону.⁷² Ультрашвидкі метаболізатори CYP2D6 можуть погано реагувати на метадон.³⁸
  • G-алель SNP rs10485058 гена OPRM1 асоційований з підвищеним ризиком позитивних тестів на опіоїди в сечі.⁷² Взаємодія A118G з ABCB1 впливає на дозу/плазмову концентрацію.⁷²
  • Варіанти/гаплотипи ABCB1 (p-глікопротеїн) пов’язані з дозою метадону, але результати суперечливі.⁷²
• Бупренорфін: Незначно метаболізується CYP2D6, тому може бути кращим для ультрашвидких метаболізаторів CYP2D6.³⁸ Варіанти OPRD1 (rs678849, rs581111, rs529520) асоційовані з відповіддю на лікування, з ефектами, що варіюють залежно від етнічної приналежності.⁷² VNTR у гені SLC6A3 асоційований з ефективністю бупренорфіну.⁷²
• Налтрексон: OPRM1 A118G є ключовим кандидатом, але фармакогенетичні ефекти при лікуванні РВО ще недостатньо встановлені в опублікованій літературі.⁷²

Адикція до психостимуляторів (кокаїн, метамфетамін):

• Дисульфірам (для кокаїну): SNP C-1021T (rs1611115) у гені DBH релевантний для параної та відповіді; генотип TT може краще реагувати на нижчі дози, але мати більшу параною.⁷⁴
• Метилфенідат (для кокаїну): VNTR у гені SLC6A3 (DAT1) (10/10 повторів – погана відповідь; 9-повторний алель – притуплена ейфорія від амфетаміну).⁷⁴
• Метамфетамін: Поліморфізми COMT, DRD4, BDNF пов’язані зі зловживанням та психозом, є потенційними мішенями.⁷⁴

Багатообіцяючі фармакогенетичні асоціації, особливо для нікотину (CYP2A6) та метадону (CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4), стосуються генів, що контролюють метаболізм лікарських засобів.²⁴ Варіації в цих генах призводять до міжіндивідуальних відмінностей в експозиції лікарських засобів (плазмових концентраціях), що безпосередньо впливає як на ефективність, так і на ризик побічних ефектів. Генетичне тестування на ці варіанти може допомогти персоналізувати дозування.

Варіанти в генах рецепторів (наприклад, OPRM1, CHRNA5) впливають на те, як організм реагує на лікарський засіб (фармакодинаміка). Хоча вони пропонують прямі механістичні зв’язки (наприклад, OPRM1 та блокада опіоїдних рецепторів налтрексоном), їхня клінічна корисність може бути ускладнена суперечливими результатами досліджень та взаємодіями з іншими факторами.⁸Наприклад, для OPRM1 та налтрексону біологічне обґрунтування є сильним, але результати клінічних випробувань варіюють.³⁹ Це свідчить про те, що хоча мішень є чіткою, інші генетичні або негенетичні фактори модулюють кінцевий клінічний результат, ускладнюючи прямолінійне прогнозування порівняно з суто фармакокінетичними варіантами.

Висновки про те, що фармакотерапія може пом’якшити підвищений ризик невдачі припинення куріння, пов’язаний з варіантами генів CHRNA5-A3-B4 ⁶³, є надзвичайно важливими. Це свідчить про те, що навіть якщо індивід має високий генетичний ризик залежності або поганих результатів, цілеспрямоване медикаментозне лікування може подолати цю схильність. Це дає вагомі підстави для фармакогенетичних підходів та зміщує фокус з простого прогнозування ризику на дієві втручання.

Етнічні відмінності є критично важливими у фармакогенетиці. Різні ефекти варіантів CYP2A6 на припинення куріння в різних етнічних групах ⁶⁹ та популяційно-специфічні частоти/ефекти варіантів OPRM1 A118G або ALDH2/ADH1B ⁸ підкреслюють, що фармакогенетичні результати, отримані в одній популяції, не можуть бути універсально екстрапольовані. Це означає, що для глобального застосування фармакогенетики дослідження повинні проводитися в різноманітних популяціях, а клінічні рекомендації повинні враховувати етнічну приналежність.

9. Висновки, поточні виклики та майбутні напрямки

9.1. Підсумок значної ролі генетики в адикції

Аналіз наявних наукових даних беззаперечно підтверджує істотну роль генетичних факторів у схильності до розвитку адиктивних розладів. Спадковість для розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин, та поведінкових адикцій є значною, варіюючи в середньому від 40% до 70%. Ідентифіковано численні гени-кандидати та біологічні шляхи, що залучені до цього процесу. До них належать гени, що регулюють дофамінергічну, серотонінергічну, опіоїдну та ГАМК-ергічну нейротрансмісію, метаболізм психоактивних речовин (зокрема, алкоголю та нікотину), системи відповіді на стрес, холінергічну систему та нейротрофічні фактори. Ризик адикції є полігенним, тобто визначається сукупним впливом багатьох генів, кожен з яких має відносно невеликий ефект, у складній взаємодії з факторами середовища.

9.2. Виклики у виявленні специфічних каузальних варіантів та розумінні складних взаємодій

Незважаючи на значний прогрес, залишається низка викликів у генетиці адиктивних розладів:

• Полігенність та малі розміри ефектів: Більшість ідентифікованих генетичних варіантів мають невеликий індивідуальний внесок у загальний ризик, що ускладнює їх виявлення без дуже великих розмірів вибірок.²⁰
• “Втрачена спадковість”: Існує розбіжність між високими оцінками спадковості, отриманими в близнюкових дослідженнях, та часткою спадковості, поясненою ідентифікованими SNP у GWAS.²⁰ Це свідчить про те, що значна частина генетичного ризику ще не виявлена і може бути пов’язана з рідкісними варіантами, епістатичними взаємодіями (ген-ген) або складними взаємодіями ген-середовище.
• Непослідовне відтворення результатів: Багато результатів досліджень генів-кандидатів не вдалося послідовно відтворити. Це може бути зумовлено малими розмірами вибірок, популяційною стратифікацією, фенотиповою гетерогенністю адиктивних розладів, а також недостатнім врахуванням взаємодій GxE та ген-ген.²⁶
• Функціональна анотація варіантів: Розуміння точних функціональних наслідків ідентифікованих варіантів ризику на молекулярному та клітинному рівнях залишається складним завданням.
• Етнічне різноманіття: Більшість великомасштабних генетичних досліджень проведено переважно на популяціях європейського походження, що обмежує можливість узагальнення результатів на інші етнічні групи.⁶⁹ Це особливо важливо, враховуючи популяційно-специфічні ефекти деяких генів (наприклад, ADH1B, ALDH2, CYP2A6).

9.3. Пріоритети майбутніх досліджень

Для подолання поточних викликів та поглиблення розуміння генетичних основ адикції необхідні наступні кроки:

• Проведення масштабних GWAS у різноманітних популяціях: Це дозволить ідентифікувати більше варіантів ризику, включаючи рідкісні, та підвищити потужність для вивчення взаємодій GxE та ген-ген у різних етнічних групах.⁸
• Застосування мультиомних підходів: Інтеграція геноміки з транскриптомікою, епігеномікою, протеомікою та метаболомікою допоможе зрозуміти повний шлях від гена до поведінки та виявити нові біомаркери.
• Функціональні дослідження: Необхідні дослідження in vitro та in vivo (на тваринних моделях) для з’ясування механізмів, за допомогою яких варіанти ризику зумовлюють схильність до адикції.²⁵
• Вдосконалення фенотипування: Більш точне та детальне визначення фенотипів адикції, включаючи ендофенотипи (наприклад, імпульсивність, реакція на стрес, суб’єктивна відповідь на речовину), допоможе зменшити гетерогенність та підвищити потужність генетичних досліджень.
• Дослідження епігенетичних механізмів: Поглиблене вивчення ролі ДНК-метилювання, модифікацій гістонів та некодуючих РНК у розвитку та підтримці адикції, а також їхньої взаємодії з генетичними факторами та впливом середовища.
• Розробка та валідація полігенних шкал ризику (PRS): PRS, що об’єднують ефекти багатьох SNP, мають потенціал для прогнозування індивідуального ризику розвитку адиктивних розладів та можуть бути корисними для стратифікації пацієнтів у клінічних дослідженнях та розробки профілактичних стратегій.¹³
• Подальший розвиток фармакогенетики: Продовження досліджень для ідентифікації генетичних маркерів, що прогнозують відповідь на лікування та ризик побічних ефектів, з метою персоналізації терапії адиктивних розладів.

Розуміння генетичних факторів схильності до адиктивних розладів є ключовим для розробки ефективніших стратегій профілактики та лікування. Подальші дослідження в цій галузі обіцяють значно покращити нашу здатність допомагати особам, які страждають від цих складних та руйнівних захворювань.