Данный материал проверен врачами высшей категории и является профессиональной информацией для специалистов, работающих по различным типам зависимостей. Для понимания некоторых частей данного доклада необходимо иметь профессиональную подготовку.

Жмаков Олег Анатольевич

Профессия: Психиатр-нарколог высшей категории

Возраст: 57 лет

Стаж работы: 30 лет

Место работы: Главный врач клиники "Пульс"

Краткая биография: Жмаков Олег Анатольевич окончил Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца по специальности "Психиатрия". В течение 30 лет он работает с пациентами, страдающими зависимостями, сочетая клинический опыт с современными методами лечения. Автор ряда научных публикаций о наркологии и психиатрии.

1. Введение к аддиктивным расстройствам и генетической предрасположенности

1.1. Определение аддиктивных расстройств: характеристики и классификации

Аддиктивные нарушения, охватывающие злоупотребление психоактивными веществами и зависимость от них, являются распространенными состояниями, характеризующимися чрезмерным употреблением алкоголя и/или наркотиков.¹ Эти расстройства развиваются с течением времени и рассматриваются как хронические заболевания с рецидивирующим течением.¹Это понятие включает как злоупотребление веществами, изменяющими психическое состояние (например, алкоголь, табак), так и нехимические аддикции, такие как интернет-зависимость.³ Проблема адикции возникает тогда, когда стремление избежать реальности из-за изменения сознания начинает доминировать, становясь центральной идеей личности.⁵

Ключевые характеристики адикции, согласно модели М. Гриффитса, включают: приоритетность (значимость аддиктивной деятельности), изменение настроения (эмоциональный подъем или успокоение во время деятельности), толерантность (потребность в увеличении “дозы” для достижения эффекта), симптомы отмены (неприятные ощущения прекращения межличностный, с другими сферами жизни) и рецидив (возврат к аддиктивному поведению).³ Эти критерии помогают понять многогранную природу зависимости, которая может проявляться в разных формах.

Классификация аддиктивных расстройств включает расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ (РВПАР), таких как алкоголь, никотин, марихуана, кокаин и опиоиды.² Кроме РОРАР, все большее признание получают поведенческие аддикции. К ним относятся расстройство игровой зависимости (гемблинг) ⁷ и расстройство интернет-игровой зависимости (IGD)/проблемное использование Интернета (PIU).⁹ Важно, что поведенческие аддикции демонстрируют значительное нейробиологическое сходство с РВПАР.⁹ Расстройство игровой зависимости (гемблинг) официально признано поведенческой адикцией в пятом издании Диагностического и статистического пособия по психическим расстройствам (DSM-5) и классифицируется в категории «Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ и аддиктивные расстройства».¹³

Расширение понятия адикции, включающее поведенческие зависимости наряду с РОРАР в диагностических системах и научных исследованиях ³, свидетельствует об изменении парадигмы Это указывает на то, что ключевые механизмы адикции, такие как компульсивность, потеря контроля и дисрегуляция системы вознаграждения могут быть независимыми от употребления психоактивных веществ. Такой подход предполагает наличие общих фундаментальных нейробиологических и генетических уязвимостей. Действительно, исследования подтверждают, что поведенческие аддикции имеют значительные нейробиологические параллели с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, и характеризуются схожими ключевыми клиническими признаками.⁹ Эта конвергенция означает, что результаты исследований одного типа адикции могут быть информативными для понимания других, а генетические факторы могут обусловливать общую склонность к адикции, а не только к конкретным веществам.

Центральным психологическим движителем, общим для различных форм аддиктивного поведения, может быть стремление к изменению сознания во избежание реальности, как указано в ⁵ (“стремление избегать реальности, связанное с изменением сознания, начинает доминировать”).³Это свидетельствует о том, что генетические факторы, влияющие на регуляцию настроения, реактивность на стресс или чувствительность к вознаграждению, могут повышать склонность индивидов к поиску деятельности или веществ, обеспечивающих такое изменение состояния.

1.2. Концепция генетической предрасположенности и наследственности при адикциях

Аддиктивные расстройства имеют умеренную или высокую степень наследственности.¹⁵ Исследования семей, близнецов и усыновленных лиц последовательно демонстрируют, что риск развития адикции у индивида пропорционален степени его генетического родства с родственником, страдающим адикцией.⁸ Считается, что генетические факторы обуславливают от 40% до 70% уязвимости к развитию любого аддиктивного расстройства.¹⁷

Для конкретных расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (РВПАР), оценки наследственности таковы:

Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (РВА): Наследственность оценивается в диапазоне от ~50% до 64%.²⁰ Некоторые источники указывают на 40-60% ²² или около 50%.¹⁷
Расстройство, связанное с употреблением никотина (РВН): Оценки наследственности колеблются от ~30% до 70%.²⁰
Расстройство, связанное с употреблением кокаина (РВКок): Наследственность оценивается примерно в 72% ¹⁵, другие оценки варьируют от 40% до 80%.²⁰
Расстройство, связанное с употреблением опиоидов (РПО): Наследственность оценивается около 50% ²⁰, причем некоторые исследования предполагают, что 38% вариации обусловлены генетическими факторами, специфичными для опиоидов.²¹
Расстройство, связанное с употреблением каннабиса (РВКан): Оценки наследственности составляют от 40% до 80%.²⁰
Расстройство игровой зависимости (гемблинг, РИЗ): Близнецы оценивают наследственность в 40-60% ⁷, некоторые исследования указывают на умеренное аддитивное генетическое воздействие (a2=0.50).⁷
Проблемное использование Интернета (ПВИ)/Расстройство интернет-игровой зависимости (РИИЗ):Близнецы оценивают генетическое влияние в диапазоне от 48% до 70%.¹⁰

Важно отметить, что оценки наследственности могут быть выше для зависимости (адикции) по сравнению с начальным употреблением психоактивного вещества, хотя "инициация употребления" также является наследственным признаком.⁸ Воздействие генетических факторов может становиться более выраженным во взрослом возрасте, тогда как семейные и социальные факторы доминируют в раннем подростковом возрасте в отношении инициации употребления.⁸

Высокая степень наследственности адикций является в определенной степени парадоксальной, учитывая, что их развитие изначально зависит от доступности аддиктивного агента в среде и индивидуального выбора его употребления.¹⁵ Это свидетельствует о том, что генетический риск не детерминирован, а скорее отражает сложную полигенную архитектуру, при которой многие гены с малым эффектом взаимодействуют с факторами среды. Не существует единого "гена адикции" ¹⁹; Вместо этого РВПАР являются высокополигенными, со многими вариантами по всему геному, имеющим малый эффект.²⁰ Это понимание подчеркивает, что наследственность отражает комплексное взаимодействие многочисленных генетических локусов, каждый из которых вносит небольшой вклад в общий риск, затем взаимодействует с влияниями среды и индивидуальным выбором.

Изменение относительной важности генетических и средовых факторов от подросткового до взрослого ⁸указывает на то, что разные генетические факторы могут быть вовлечены на разных этапах адикции (инициация, переход к зависимости, персистенция). Это важно для разработки возрастно-ориентированных стратегий профилактики и вмешательства. Например, влияние окружающей среды и семейной среды является наиболее значимым для знакомства с веществом и начального паттерна, тогда как генетические факторы и психопатология играют более заметную роль в переходе к проблемному применению.⁸ Эта динамическая перспектива означает, что генетический риск не статичен; его экспрессия и влияние могут изменяться в течение жизни, возможно, посредством взаимодействия с процессами развития или кумулятивными воздействиями среды, что подчеркивает важность лонгитюдных генетических исследований.

Расхождение между высокими оценками наследственности, полученными в близнецовых исследованиях (например, для РВА ~50-64%), и низшими оценками наследственности на основе однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) (hSNP2) из полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) (T1) ²⁰, известная как проблема "потерянной наследственности". Это свидетельствует о том, что современные GWAS могут не охватывать всю генетическую вариативность из-за редких вариантов, сложных взаимодействий ген-ген (эпистаз) или взаимодействия ген-среды, которые недостаточно хорошо моделируются только SNP. Это указывает на необходимость большего размера выборок, разнообразных популяций и методов, способных фиксировать более сложные генетические эффекты.

2. Ключевые генетические факторы и полиморфизмы при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ

2.1. Алкогольная зависимость

2.1.1. Гены, участвующие в метаболизме алкоголя

Варианты в генах, кодирующих ферменты метаболизма алкоголя, прежде всего ADH1B да ALDH2, оказывают существенное влияние на паттерны потребления алкоголя и риск РВА, особенно в восточноазиатских популяциях.⁸

Ген ADH1B (алкогольдегидрогеназа 1B) кодирует фермент, окисляющий этанол до ацетальдегида. Аллель ADH1B*2 (например, SNP rs1229984, что приводит к замене Arg48His) кодирует высокоактивный вариант фермента, который быстро превращает этанол в ацетальдегид.⁸ Это быстрое превращение приводит к накоплению ацетальдегида и связанным с ним аверсивным реакциям (например, покраснение лица, тошнота), что обеспечивает защиту от алкоголизма.⁸ Напротив, генотип ADH1B*1/*1связан с повышенной толерантностью к алкоголю и склонностью к алкоголизму.²⁹

Ген ALDH2 (альдегиддегидрогеназа 2) кодирует фермент, ответственный за окисление ацетальдегида до ацетата. Аллель ALDH2*2 (например, SNP rs671, что приводит к замене Glu548Lys или Glu487Lys) обуславливает образование неактивного фермента. Это приводит к значительному накоплению ацетальдегида после употребления алкоголя, вызывая так называемую "реакцию притока" (покраснение лица, тошнота, тахикардия).⁸ Этот вариант является высокопротективным по РВА. ⁸ и распространен в восточноазиатских популяциях.³² SNP rs671 объясняет значительную часть фенотипической вариации реакции притока, алкогольной зависимости и максимального количества выпитого алкоголя у китайских мужчин.³²

Высокая распространенность протективных вариантов ADH1B да ALDH2 в восточноазиатских популяциях ⁸ Является ярким примером того, как генетические факторы могут существенно модулировать популяционный риск РВА. могут быть разработаны интервенции, имитирующие эти защитные эффекты (например, препараты, вызывающие реакцию притока), хотя переносимость таких вмешательств была бы серьезной проблемой.

Механизм защиты, обеспечиваемый вариантами ADH1B*2 да ALDH2*2, сосредоточенный на повышении уровня ацетальдегида²⁸ Ацетальдегид является токсичным и аверсивным соединением, действующим как естественный сдерживающий фактор чрезмерного потребления алкоголя. Это показывает, как физиологические последствия генетических вариаций в метаболических путях могут непосредственно модулировать поведение.

2.1.2. Гены, влияющие на нейротрансмиттерные системы

Ряд генов, кодирующих компоненты нейротрансмиттерных систем, вовлечены в риск развития РВА:

Ген OPRM1 (ген мю-опиоидного рецептора): Полиморфизм A118G (Asn40Asp, rs1799971) является одним из наиболее исследуемых. Некоторые исследования предполагают, что G-аллель (Asp40) связан с измененной функцией вознаграждения, повышенным риском РВА и лучшим ответом на лечение налтрексоном.⁸ Однако результаты неоднозначны, некоторые исследования не обнаруживают связи или даже указывают на протективный эффект А-аллель.³⁵
Гены DRD2/ANKK1 (ген дофаминового D2 рецептора/ген, содержащий анкириновый повтор и киназный домен 1): Полиморфизм TaqIA (rs1800497), который сейчас известен как расположенный в гене ANKK1, но влияет на экспрессию DRD2, связанную с риском РВА. Носители аллеля А1 имеют в 2.4 раза более высокий риск развития алкогольной зависимости.⁸ SNP rs1800498 в гене DRD2 также ассоциирован с вредным употреблением алкоголя.⁴³ Эти гены играют решающую роль в процессах вознаграждения.
Ген GABRA2 (ген субъединицы альфа-2 рецептора гамма-аминомасляной кислоты типа А):Варианты в этом гене (например, rs279858) связаны с алкогольной зависимостью (риск выше в 1,5 раза), импульсивностью, повышенной склонностью к рискованному поведению и субъективной реакцией на алкоголь.⁸ Он может влиять на риск из-за модуляции нейросхем мотивации и вознаграждения, особенно в подростковом возрасте.⁴⁷
Ген SLC6A4 (ген транспортера серотонина): Полиморфизм 5-HTTLPR (короткий аллель 'S' и триалельные вариации, такие как L_G) ассоциирован с алкогольной зависимостью, особенно при наличии коморбидных психических расстройств или раннего начала/тяжелого течения РВА.⁸ Лица с двумя копиями короткого аллеля 5-HTTLPR имеют в 2.5 раза более высокую вероятность развития алкогольной зависимости.²⁴ Однако результаты исследований могут быть противоречивыми.⁵²
Ген COMT (ген катехол-О-метилтрансферазы): Полиморфизм Val158Met (rs4680) оказывает влияние на метаболизм дофамина. Ассоциации с РВА неоднозначны; некоторые исследования связывают аллель Met158 с поздним началом алкоголизма или повышенным риском в популяциях с расстройствами интернализирующего спектра, в то время как другие указывают на аллель Val158.⁸
Ген CRHR1 (ген рецептора кортикотропин-рилизинг гормона 1): Некоторые варианты этого гена удваивают риск алкогольной зависимости при наличии детской травмы.²⁴

Последовательное вовлечение генов, участвующих в дофаминергической (DRD2/ANKK1, COMT), опиоидный (OPRM1), серотонинергической (SLC6A4) и ГАМК-эргической (GABRA2) системах, а также в системе ответа на стресс (CRHR1), указывает на мультисистемную генетическую уязвимость к РВА. Эти системы центральны для обработки вознаграждения, регуляции настроения и реактивности на стресс, которые все дисрегулируются при адикции. Эффекты алкоголя распространены в мозге, воздействуя на эти системы. Генетические вариации в этих системах могут изменять исходную реакцию индивида на алкоголь, его склонность воспринимать алкоголь как вознаграждение, способность контролировать потребление или вероятность использования алкоголя для преодоления стресса, тем самым влияя на риск РВА.

Неоднозначность результатов для некоторых генов, таких как OPRM1 да COMT ⁸, подчеркивает сложность генетических ассоциативных исследований Эффекты могут модерироваться этнической принадлежностью, полом, коморбидными состояниями, влиянием среды (как в случае CRHR1 и травмы ²⁴) и конкретным измеряемым фенотипом (например, потребление против зависимости). Это говорит о том, что исследования ассоциаций отдельных генов могут быть слишком упрощенными. Генетический риск РВА, вероятно, обусловлен комбинацией многих генов, взаимодействующих между собой и с различными факторами среды, что затрудняет воспроизводство результатов и их интерпретацию. Будущие исследования должны учитывать эти сложности.

2.2.

2.2.1. Генный кластер CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4

Этот кластер генов, кодирующих субъединицы нейрональных никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХР), расположен на хромосоме 15q25 и имеет устойчивую и последовательную ассоциацию с никотиновой зависимостью, количеством выкуренных сигарет в день и заболеваниями, связанными с курением. (ХОБЛ).⁸

Ключевые SNP включают rs16969968 (миссенс-вариант D398N в гене CHRNA5) и rs1051730 (в гене CHRNA3, высоко коррелированный с rs16969968 у европейцев).⁸ Аллель Asn398 (рисковый аллель) в гене CHRNA5 ассоциирован с более интенсивным курением, повышенной зависимостью, трудностями при отказе от курения и более приятной реакцией на курение.⁸ Рисковый вариант rs16969968 изменяет функцию нАХР α5, приводя к пониженному ответу рецептора на агонисты никотина.⁶² Гаплотипы в этом регионе (определены по rs16969968 и rs680244) ассоциированы с разными уровнями риска никотиновой зависимости.⁶³

Генный кластер CHRNA непосредственно кодирует субъединицы нАХР, являющиеся первичными мишенями никотина в мозге. Варианты в этих генах, вероятно, изменяют чувствительность, плотность или функцию рецепторов, тем самым оказывая непосредственное влияние на то, как индивид воспринимает никотин, и на его дальнейшее поведение в отношении курения. Это более прямая механистическая связь по сравнению с некоторыми другими генами-кандидатами. Эта прямая связь между генетической вариацией, функцией рецептора и эффектом наркотика является мощным примером генетического воздействия.

Ассоциация этого генного кластера не только с поведением курения, но и раком легких и ХОБЛ ⁶¹свидетельствует о плейотропных эффектах. Хотя частично это может быть опосредовано более интенсивным курением, возможны также прямые эффекты вариантов нАХР на чувствительность легочной ткани или процессы заболевания, независимо от количества выкуренных сигарет. Это имеет значение для понимания патогенеза заболеваний вне самой адикции.

2.2.2. Гены, участвующие в метаболизме никотина

Ген CYP2A6 (цитохром P450 2A6) кодирует основной фермент, ответственный за метаболизм никотина, превращая его в котинин.⁸ Генетические вариации в CYP2A6 приводят к различиям в активности фермента и скорости метаболизма никотина (NMR), которую можно измерить по соотношению 3′-гидроксикотинина к котинину.²⁵

Лица с медленным метаболизмом (через аллели CYP2A6 с пониженной активностью или ноль-аллели, такие как CYP2A6*2, *4, *9) обычно курят меньше сигарет в день, могут быть менее зависимыми и легче бросают курить.²⁴ Лица с быстрым метаболизмом могут потребовать большего количества сигарет для поддержания уровня никотина и по-разному реагировать на никотинзаменительную терапию (НЗТ).⁶⁵ Частоты аллелей CYP2A6 и их влияние на прекращение курения могут варьировать в зависимости от этнической принадлежности.⁶⁵

Варианты CYP2A6 Преимущественно влияют на фармакокинетику никотина (как организм перерабатывает наркотик). CHRNA, которые влияют на фармакодинамику (как наркотик влияет на организм) Быстрый вывод никотина ⁶⁵ приводит к более быстрому снижению уровня никотина, потенциально побуждая к более частому курению во избежание абстиненции, тем самым усиливая зависимость.

Связь между активностью CYP2A6 (прогнозируемой генетически или измеренной фенотипически NMR) и ответом на НЗТ и другие средства для прекращения курения (например, варениклин, бупропион) делает его главным кандидатом для персонализированной медицины в прекращении курения.²⁴ Например, лица с быстрым метаболизмом могут извлечь большую пользу от варениклина, чем от НЗТ.⁶⁶ Это напрямую информирует о том, как лечение может быть адаптировано на основе генетической информации.

2.2.3. Другие релевантные гены

Гены, такие как DRD2/ANKK1 (кластер TTC12-ANKK1-DRD2, rs10502172 в TTC12), OPRM1, COMT(Val158Met), SLC6A4 да DBH, также исследовались на предмет связи с никотиновой зависимостью или прекращением курения, хотя результаты могут быть менее последовательными, чем для кластера CHRNA да CYP2A6.⁸ Полиморфизм C957T (rs1799732, генотип CC) в гене DRD2 ассоциирован с более высоким риском никотиновой зависимости.¹⁰

Исследование генов, таких как DRD2, OPRM1, COMT да SLC6A4, в контексте никотиновой зависимости ⁸свидетельствует о том, что, кроме специфических эффектов никотина на нАХР и его уникального метаболизма, более широкие нейробиологические пути, связанные с вознаграждением, настроением и импульсным контролем (совместные с другими адикциями), также способствуют развитию никотиновой зависимости в этих факторах. наряду со специфическими для никотина генетическими факторами.

2.3. Опиоидная зависимость

Ключевым геном-кандидатом является OPRM1 (ген мю-опиоидного рецептора). Вариант A118G (Asn40Asp, rs1799971) широко исследуется.⁸ Варианты в этом гене ассоциированы с в 2.5 раза повышенным риском опиоидной зависимости.²⁴ Однако исследования прямой связи A118G с риском опиоидной аддикции дали неоднозначные результаты: некоторые исследования указывают на повышенный риск при наличии G-аллель, другие – на отсутствие связи или даже на защитный эффект, возможно из-за этнических различий в частотах аллелей и их эффектах.³⁵ Другие SNP гена OPRM1 (например, C17T/rs1799972) также исследовались.⁷¹

Гены дофаминергического пути также играют роль:

DRD2/ANKK1: Варианты, такие как rs1076560 в гене DRD2, ассоциированные с повышенным риском опиоидной зависимости⁴⁴ Вариант TaqIA (RS1800497) также является предметом изучения.⁷⁰
COMT: Вариант Val158Met (rs4680) продемонстрировал определенную связь, например, тенденцию к ассоциации с опиатной адикцией у женщин испанского происхождения (G472A, Val158Met).⁸

Другие гены-кандидаты включают OPRD1 (дельта-опиоидный рецептор), BDNF (мозговой нейротрофический фактор).⁷⁰ GWAS обнаружили потенциальные ассоциации с вариантами в генах KCNG2, KCNC1, CNIH3, APBB2 да RGMA, хотя они объясняют небольшую часть риска и требуют больших когорт для подтверждения.⁷⁰

Учитывая, что OPRM1 кодирует первичную мишень для опиоидов, его генетические вариации представляют первоочередной интерес.⁸ Неоднозначные результаты A118G подчеркивают сложность: этот SNP может влиять на функцию, экспрессию или сигнализацию рецептора таким образом, что взаимодействует с другими генетическими или средовыми факторами, приводя к вариабельным профилям риска в различных популяциях. Это указывает на необходимость более нюансированных исследований, учитывающих этническую принадлежность, конкретный опиоид или взаимодействие с другими генами.

Идентификация генов вне прямой опиоидной системы, таких как гены дофаминергических путей (DRD2, COMT) ⁸ и новые локусы, обнаруженные GWAS (KCNG2 и др.) ⁷⁰, указывает на то, что опиоидная зависимость, как и другие аддикции, включает более широкую сеть нейробиологических изменений, особенно в путях вознаграждения и нейрональной возбудимости. Это расширяет область понимания патофизиологии РВО.

2.4. Кокаиновая зависимость

Кокаин преимущественно действует путем блокирования обратного захвата дофамина, поэтому гены дофаминергической системы являются ключевыми объектами исследования:

DRD2/ANKK1: Варианты, такие как rs1076560 в гене DRD2, исследовались, но в одном обширном исследовании не было обнаружено связи с кокаиновой зависимостью, вопреки предыдущим меньшим исследованиям.⁴⁴ Однако доступность DRD2 снижена у лиц, зависимых от кокаина.⁴⁴ Вариант TaqIA (RS1800497) также является кандидатом.
COMT: Вариации в гене COMT (например, Val158Met) влияют на метаболизм дофамина и связаны с повышенной вероятностью кокаиновой зависимости в 1.7 раза.¹⁹
SLC6A3 (DAT1): Этот ген кодирует дофаминовый транспортер, первичную мишень кокаина. Варианты исследуются, хотя конкретные сильные ассоциации из источников менее четки, кроме его роли в качестве мишени.⁷³

Кокаин также влияет на транспортеры серотонина и норадреналина.⁷³ Ген SLC6A4 (SERT), в частности, полиморфизм 5-HTTLPR, исследовался, и мета-анализы подтверждают его связь с кокаиновой зависимостью (например, P=0.018, ВШ=1.38).¹⁹

Острое и повторное употребление кокаина индуцирует эпигенетические (например, изменения в гистондеацетилазах, таких как HDAC5, метилтрансферазе G9a) и генно-экспрессионные изменения (например, накопление ΔFosB) в мозговых цепях вознаграждения (например, в прилегающем ядре), которые способствуют.⁷³ Наследственность РВКок высока, оценивается около 0.72 ¹⁵ или 0.40–0.80.²⁰

Акцент на дофаминергических генах (DRD2, COMT, SLC6A3) ⁴ непосредственно отражает первичное фармакологическое действие кокаина – блокирование обратного захвата дофамина, что приводит к повышению синаптического дофамина. Генетические вариации, влияющие на синтез дофамина, плотность/функцию рецепторов или передачу сигнала, чрезвычайно релевантны. Высокая наследственность ¹⁵свидетельствует о сильном генетическом компоненте, вероятно, опосредованном через эти системы.

Значительная индукция эпигенетических изменений (HDAC, G9a, ΔFosB) кокаином ⁷³ подчеркивает, что хроническая экспозиция приводит к длительным изменениям в программах экспрессии генов в цепях вознаграждения. Это свидетельствует о том, что генетическая предрасположенность может взаимодействовать с эпигенетическими модификациями для закрепления состояния зависимости. Это указывает на то, что генетические варианты могут влиять на склонность к этим эпигенетическим изменениям или на последствия таких изменений, создавая более динамичную модель развития адикции.

Таблица 1: Ключевые гены, распространенные варианты (SNP), ассоциированные расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, и общий механизм/путь

Ген	Распространенный вариант(ы)/SNP(ы)	Ассоциированный РВПАР(ы)	Общий механизм/путь	Источники
ADH1B	rs1229984 (Arg48His)	РВА	Метаболизм алкоголя	⁸
ALDH2	rs671 (Glu548Lys/Glu487Lys)	РВА	Метаболизм алкоголя (ацетальдегида)	⁸
OPRM1	rs1799971 (A118G, Asn40Asp)	РВА, РВО, РВН (ответ на лечение)	Функция мю-опиоидного рецептора, система вознаграждения	⁸
DRD2/ANKK1	rs1800497 (TaqIA), rs1076560, rs1800498, rs1799732	РВО, РВН, РВО, РВКок	Функция/экспрессия дофаминового D2 рецептора, система вознаграждения	⁸
CHRNA5(CHRNA5-A3-B4кластер)	rs16969968 (D398N)	РВН	Функция никотинового ацетилхолинового рецептора	⁸
CYP2A6	Различные аллели (2, 4, *9 и др.)	РВН	Метаболизм никотина	⁸
SLC6A4	5-HTTLPR (S/L аллели, трехальные варианты)	РВА, РВКок	Транспорт серотонина, регуляция настроения	¹⁹
COMT	rs4680 (Val158Met)	РВА, РВО, РВКок	Метаболизм дофамина, стресс-реактивность	⁸
GABRA2	rs279858 и другие	РВА	Функция ГАМК-А рецептора, импульсивность	¹⁹
CRHR1	rs1876831 и другие	РВА	Ответ на стресс (ось ГОНЗ)	²⁴

Эта таблица дает краткий обзор наиболее часто обсуждаемых генов и их вариантов в контексте различных РВПАР, что облегчает сравнение и идентификацию общих генетических факторов.

3. Генетические основы поведенческих аддикций

3.1. Расстройство игровой зависимости (гемблинг)

Расстройство игровой зависимости (РИЗ), или гемблинг, признано поведенческой адикцией со значительным генетическим влиянием.⁷ Оценки наследственности, полученные в близнецовых исследованиях, составляют около 50-60%. ⁷, что сопоставимо с РУПП. Генетические факторы, похоже, оказывают большее влияние, чем общие факторы среды.⁷

Исследования генов-кандидатов преимущественно сосредоточены на генах дофаминергической системы из-за ее роли в системе вознаграждения.⁹ Сообщалось о положительных находках для генов DRD1, DRD2, DRD4.⁷⁶В частности, SNP rs167771 в гене DRD3 показал значимую ассоциацию по РИЗ.²⁶ Также исследовался ген транспортера дофамина DAT1 (SLC6A3).⁷⁶

Гены серотонинергической системы также являются объектом внимания. Наблюдалась тенденция к ассоциации для гена HTR2A ²⁶, а для гена транспортера серотонина (SLC6A4) сообщалось о положительных результатах.⁷⁶Сниженный уровень метаболита серотонина (5-HIAA) в спинномозговой жидкости связывают с импульсивностью при РАС.⁹

Среди других генов, для которых сообщалось о положительных находках, есть MAO-A.⁹ Новым открытием стала ассоциация SNP rs3815072 в гене CAMK2D с РИЗ.²⁶ Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) указали на возможную связь с генами MT1X, ATXN1, VLDLR, FZD10 ⁷⁶, а генно-ориентированный анализ генов, связанных с гемблингом, индуцированным агонистами дофамина, указал на ADRA2C да CREB1.⁷⁶

Первое GWAS для РИЗ (Lind et al., 2012, упомянутое в ²⁶) не выявило SNP, которые достигли бы полногеномной значимости, но идентифицировало тенденции и обогащение путей (пути, связанные с адикцией, гены гемблинга, индуцированного агонистами дофамина при болезни Паркинсона). Два GWAS относительно фенотипов, связанных с РИЗ (n<2000), не идентифицировали значимые локусы, но показали обогащение для путей дофамина и болезни Гантингтона.¹³ Генетическое влияние на гемблинг может модерироваться возрастом (высшее у взрослых по сравнению с подростками) и статью (высшее у мужчин; общая среда заметна у женщин).⁷

Высокая наследственность РОЗ и фокус на схожих системах генов-кандидатов (особенно дофаминергической и серотонинергической) ⁹, как и при РВПАР, подкрепляет концептуализацию РИЗ как поведенческой аддикции с общими нейробиологическими основаниями. Гипотеза дефицита вознаграждения ⁹, вероятно, применима и здесь. Эта конвергенция убедительно свидетельствует о том, что "увлекающиеся" психоактивными веществами мозговые механизмы также уязвимы к дисрегуляции такими видами поведения, как гемблинг, и генетические вариации в этих общих путях способствуют обоим.

Подобно РВПАР, идентификация специфических, последовательно воспроизводимых генов риска для РИЗ является сложной задачей, особенно учитывая, что исследования генов-кандидатов часто имеют небольшие выборки, а GWAS – недостаточную мощность.¹³ Это также указывает на сложную полигенную архитектуру РИЗ. Обогащение сигналов в определенных биологических путях ²⁶ является распространенным результатом в GWAS для сложных признаков, когда отдельные SNP не достигают значимости.

Выявление ассоциации с геном CAMK2D ²⁶ особенно интересно, поскольку оно указывает за пределы классических нейротрансмиттерных систем на внутриклеточные сигнальные пути (кальций/кальмодулин-зависимые протеинкиназы), которые критически важны для синаптической пластичности, обучения и памяти – процессов, активно вовлеченных в развитие и поддержание аддиктивного поведения. Ферменты CAMKII известны своим участием в длительной потенциации и других формах синаптической пластичности. Адикция по сути является расстройством дезадаптивного обучения и памяти. Итак, генетические вариации в CAMK2D могут влиять на то, как связанные с гемблингом стимулы и вознаграждения формируют нейронные цепи, способствуя компульсивной природе РОЗ. Это открывает новое направление исследований вне традиционных генов рецепторов/транспортеров нейротрансмиттеров.

3.2. Расстройство интернет-игровой зависимости (РИИЗ) и проблемное использование Интернета (ПВИ)

РИИЗ и ПВИ являются новыми направлениями исследований, однако уже есть доказательства генетического компонента.⁹ Оценки наследственности ПВИ колеблются от 48% до 70%.¹⁰

Исследования генов-кандидатов сосредоточены на генах нейротрансмиттерных систем, вовлеченных в другие аддикции:

Дофаминергическая система: DRD2 (RS1799732), ANKK1 (RS1800497, TaqIA).¹⁰ Полиморфизмы могут оказывать влияние на концентрацию гормонов (пролактин, серотонин, дофамин), связанных с тяжестью ПВИ.¹⁰
Холинергическая система: CHRNA4 (ген субъединицы альфа-4 никотинового ацетилхолинового рецептора): Т-алель SNP rs1044396 оказался протективным в отношении РИИЗ.¹²
Нейротрофические факторы: NTRK3 (ген рецептора нейротрофического фактора тирозинкиназы 3, rs2229910) ассоциирован с ПВИ и расстройством онлайн-игровой зависимости.¹⁰
Другие гены-кандидаты из более широкой литературы об часто рассматриваемых аддикциях включают COMT, MAOA, SLC6A3 (DAT1), SLC6A4 (SERT), BDNF, HTR2A, TPH2.

Относительно GWAS, специфичных для РИИЗ, в первичных источниках подробной информации нет, но использовалось таргетное экзомное секвенирование (TES) генов-кандидатов.¹² Признается необходимость более крупных выборок для GWAS.¹² Нейробиологически РИИЗ связан с изменениями в областях мозга, таких как вентральный стриатум, префронтальная кора (ПФК), и связями между ними, подобно РВПАР.⁸⁰ Также отмечаются пониженные амплитуды P3 и изменение вариабельности сердечного ритма.⁸⁰

Генетические исследования РИИЗ/ПВИ являются более новыми, но идут схожим путем, что и исследования РВПАР и РИЗ, начиная с подходов, основанных на генах-кандидатах, которые сосредоточены на известных путях, связанных с адикцией (дофамин, серотонин, ацетилхолин).¹⁰ Проблемы малых выборок и необходимость GWAS также очевидны.¹²

Результат относительно CHRNA4 ¹² стоит внимания. Хотя нАХР является первичными мишенями для никотина, их участие в поведенческой аддикции, такой как РИИЗ, свидетельствует о более широкой роли холинергической системы в вознаграждении, когнитивных функциях или внимании, что может быть релевантным для поддержания чрезмерного увлечения играми. Никотиновые рецепторы вовлечены в когнитивные функции, такие как внимание и обучение, которые активно задействованы во время игры. Вариации в этих рецепторах могут влиять на то, насколько увлекательными или вознаграждающими воспринимаются игры или насколько легко индивид может отвлечься, тем самым способствуя проблемному использованию.

Исследование Wypych et al. ¹⁰, что связывает полиморфизм генов DRD2 да ANKK1 с измененным уровнем гормонов (пролактин, серотонин, дофамин) у лиц с ПВИ, указывает на сложные взаимодействия между генетической предрасположенностью и физиологическим состоянием. Эти генно-гормональные ассоциации потенциально могут служить биомаркерами для специфических подгрупп ПВИ. Гормоны, такие как дофамин и серотонин, непосредственно вовлечены в регуляцию настроения и вознаграждения. Пролактин испытывает влияние стресса и дофаминергической активности. Если генетические варианты изменяют уровни этих гормонов в контексте ПВИ, это может указывать на специфические нейробиологические подтипы расстройства, возможно связанные с механизмами преодоления стресса или чувствительностью к вознаграждению, что может потребовать различных подходов к вмешательству.

4. Совместные генетические воздействия и коморбидность

Таблица 2: Оценки наследственности для различных аддиктивных расстройств

Аддиктивное расстройство	Диапазон оценки наследственности	Ключевые источники
Расстройство, связанное с употреблением алкоголя (РВА)	50-64% (некоторые источники 40-60%)	²⁰
Расстройство, связанное с употреблением никотина (РВН)	30-70%	²⁰
Расстройство, связанное с употреблением опиоидов (РПО)	~50%	²⁰
Расстройство, связанное с употреблением кокаина (РВКок)	72% (некоторые источники 40-80%)	¹⁵
Расстройство, связанное с употреблением каннабиса (РВКан)	40-80%	²⁰
Расстройство игровой зависимости (гемблинг, РИЗ)	40-60% (аддитивное генетическое воздействие a2=0.50)	⁷
Расстройство интернет-игровой зависимости (РИИЗ)/Проблемное использование Интернета (ПВИ)	48-70%	¹⁰

Эта таблица консолидирует данные о наследственности, представленные ранее, обеспечивая четкое сравнительное представление о генетической нагрузке для различных аддикций. Это эффективно подготавливает основу для обсуждения общих генетических факторов, демонстрируя, что все эти нарушения имеют существенные генетические компоненты.

4.1. Доказательства общих генетических факторов для различных аддиктивных расстройств

Близнецовые исследования выявили общий генетический фактор, объясняющий уязвимость к зависимости от каннабиса и кокаина.⁸ Адикции часто связаны общими генетическими и средовыми этиологическими факторами.¹⁵ Существуют доказательства наличия общего набора генетических и средовых факторов для различных наркотиков, а также специфических веществ влияний.⁶Недавнее исследование Национальных институтов здоровья США (NIH), объединившее геномные данные более 1 миллиона человек, идентифицировало гены, совместно наследуемые при различных аддиктивных расстройствах, независимо от применяемого вещества.⁸⁷ Это исследование выявило 19 независимых SNP, значимо ассоциированных с общим риском адикции.⁸⁷ Сильнейшие генные сигналы, согласованные для различных расстройств, локализовались в областях генома, контролирующих регуляцию дофаминовой сигнализации.⁸⁷

Идентификация SNP, ассоциированных с "общим риском адикции" ⁸⁷, предоставляет весомые молекулярные доказательства существования общей фундаментальной генетической уязвимости, которая прослеживается для различных веществ. Предполагается, что система вознаграждения мозга, особенно регуляция дофамина, может быть центральным узлом, где сходятся эти общие генетические факторы риска.

Выводы о том, что сильнейшие общие генетические сигналы локализуются в областях, ответственных за регуляцию дофаминовой сигнализации, а не за саму сигнализацию ⁸⁷, является нюансированным и критически важным наблюдением. Это свидетельствует о том, что генетическая уязвимость может заключаться скорее в тонкой настройке и контроле дофаминовой системы (например, ее реактивности на стимулы, механизмах обратной связи, взаимодействия с другими системами), чем в простой модели больше или меньше дофамина. Это предполагает, что генетические варианты могут влиять на то, как дофаминовая система адаптируется к воздействию наркотиков, как она реагирует на стимулы или как она модулируется стрессом или другими нейротрансмиттерами, указывая на более динамичную и сложную роль дофамина в уязвимости к адикции.

4.2. Генетические корреляции между адикциями и другими психическими расстройствами

Аддиктивные нарушения часто сопровождаются другими психическими состояниями, такими как расстройства настроения, тревожные расстройства и шизофрения.¹³ Близнецовые исследования указывают на общую генетику между РИЗ и другими психическими расстройствами.¹³ Геномный паттерн, связанный с общим риском адикции, также прогнозировал более высокий риск психических расстройств, суицидального поведения и других соматических заболеваний.⁸⁷ Специфические генетические корреляции (rg) с ²⁰ (да ²¹):

РВА: положительная rg с большим депрессивным расстройством.
РВН: rg с большим депрессивным расстройством, шизофренией.
РВКан: rg с шизофренией.
РВО: rg с расстройством дефицита внимания и гиперактивности (РДУГ), большим депрессивным расстройством.
РВКок: положительная rg с РДУГ, большим депрессивным расстройством, шизофренией.
Проблемный гемблинг: повышенные полигенные баллы для шизофрении и нейротизма, снижены для доброжелательности, ассоциированы с более высокой вероятностью РИЗ.¹³

Значительны генетические корреляции между адикциями и другими психическими расстройствами ¹³ убедительно свидетельствуют об общих этиологических путях. Это означает, что некоторые генетические варианты могут обусловливать общую уязвимость к спектру психических расстройств, а специфическая манифестация расстройства зависит от других генетических и средовых факторов. Это имеет важные последствия для диагностики и лечения, предполагая, что лечение одного состояния может потребовать устранения общих фундаментальных уязвимостей. Например, если одни и те же генетические факторы способствуют развитию как РВА, так и депрессии, это объясняет их высокую коморбидность и предполагает, что лечение, направленное на эти общие пути, может быть полезно для обоих состояний. Это отход от рассмотрения расстройств изолирован.

Генетические связи между адикциями и расстройствами экстернализирующего спектра (например РДУГ) по сравнению с расстройствами интернализирующего спектра (например, депрессия/тревога) ²⁰ могут отражать различные фундаментальные темпераментные или нейробиологические наклонности, направляющие к адикции. Например, импульсивность (признак экстернализирующего спектра) является известным фактором риска для РВПАР и РИЗ, и влияющие на импульсивность гены могут способствовать этому общему риску.¹⁵Это свидетельствует о том, что генетический риск адикции может быть опосредован через более широкие личностные или поведенческие черты. путём.

5. Нейробиологические механизмы, модулируемые генетическими факторами

5.1. Дофаминергическая система вознаграждения

Эта система играет центральную роль в аддикции. Наркотики "увлекают" механизмы обучения, причем дофамин кодирует значимость и вознаграждение.⁶ Стимулы, ассоциированные с наркотиками, повышают уровень корнирующего с влечением дофамина.⁶ Гены, такие как DRD2, ANKK1, COMT, SLC6A3 (DAT1), оказывают непосредственное влияние на дофаминергическую сигнализацию, функцию рецепторов или метаболизм, и варианты в этих генах связаны с различными адикциями.⁸ Сильнейшие общие генетические сигналы для различных расстройств локализуются в контролирующих областях. регуляцию дофаминовой сигнализации.⁸⁷ При адикциях со временем может наблюдаться притуплённое высвобождение дофамина и снижение гедонистических эффектов от наркотика.⁶

Вариации в дофаминергических генах, вероятно, изменяют индивидуальную чувствительность к вознаграждающим эффектам веществ/поведения и значимость, приписываемую стимулам, связанным с наркотиками. К примеру, варианты в гене DRD2 ¹⁹ могут влиять на плотность или аффинность рецепторов, влияя на то, насколько интенсивно воспринимается вознаграждение или насколько сильно стимулы управляют мотивацией. Это может объяснить, почему некоторые индивиды более склонны к начальным положительным переживаниям и дальнейшему компульсивному поиску. Вывод из ⁸⁷ о "регуляции" свидетельствует, что это касается не только базового уровня дофамина, но и того, как система реагирует и адаптируется.

5.2. Серотонинергические и ГАМК-эргические пути

Серотонин (5-НТ) вовлечен в регуляцию настроения, импульсивности и ответа на стресс. Варианты гена SLC6A4 (SERT, 5-HTTLPR) влияют на обратный захват серотонина и связаны с РВА, РВКок и расстройствами настроения.⁸ Варианты гена HTR2A (рецептор серотонина) вовлечены в РИЗ.²⁶ Сниженный уровень 5-HIAA (метаболита серотонина) в спинномозговой жидкости связан с импульсивностью при РАС.⁹

ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является основным тормозным нейротрансмиттером. GABRA2 связанные с РВА, импульсивностью и склонностью к риску.⁸ Дисбаланс в ГАМК-сигнализации связан с адикцией.¹⁹

Варианты в серотонинергических (SLC6A4, HTR2A) и ГАМК-эргических (GABRA2) системах, вероятно, способствуют уязвимости к адикции путем модуляции таких черт, как импульсивность, склонность к риску и способность справляться с отрицательными эмоциями или стрессом. Дефициты в этих областях могут склонять индивидов к поиску веществ/поведения для изменения настроения или к импульсивным действиям без учета последствий. Серотонин известен своей ролью в контроле настроения и импульсов, а ГАМК – в торможении и тревожности. Генетическая дисрегуляция в этих системах может создать "благоприятную почву" для адикции, ухудшая самоконтроль или усиливая стремление к эмоциональному облегчению.

5.3. Опиоидная система и эндорфины

Эндогенная опиоидная система регулирует боль, вознаграждение и аддиктивное поведение.³⁵ Ген OPRM1 кодирует мю-опиоидный рецептор, ключевую мишень для опиоидов, и вовлеченный в систему вознаграждения алкоголя.⁸Варианты, такие как A118G (rs1799971), могут изменять функцию/количество рецепторов и влиять на риск РВО/РВА и ответ на налтрексон.⁸ Алкоголь усиливает высвобождение бета-эндорфина.³⁸

Варианты гена OPRM1 могут влиять на базовый гедонистический тонус индивида (способность испытывать удовлетворение) и чувствительность как к физической, так и эмоциональной боли. Это может влиять на подкрепляющие свойства опиоидов и алкоголя, а также мотивацию употреблять вещества для облегчения отрицательных состояний или усиления положительных. Например, если вариант приводит к притупленной природной реакции на вознаграждение, вещества могут казаться более привлекательными.

5.4. Системы ответа на стресс (например, гены оси ГОНЗ, такие как CRHR1)

Стресс является важным фактором аддикции. Гены, вовлеченные в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (ГГН) оси, такие как CRHR1, взаимодействуют со стрессом, влияя на риск адикции.²⁴ Варианты CRHR1 могут удваивать риск РВА у лиц, которые получили детскую травму.²⁴ Аллель Met158 гена COMT ассоциированный с пониженной устойчивостью к стрессу.⁸ Варианты SLC6A4 (короткий аллель 5-HTTLPR) могут повышать чувствительность к стрессу.⁵⁰

Генетические вариации в генах стрессовых путей (CRHR1, COMT, SLC6A4) могут определять, как индивид воспринимает стресс, реагирует на него и восстанавливается после него. Повышенная реактивность на стресс или нарушенная стойкость из-за генетических факторов может увеличить вероятность употребления веществ или участия в аддиктивном поведении как механизма преодоления, особенно при высоком уровне стрессоров в среде. Это подчеркивает критический путь взаимодействия ген-среды (GxE). Если генетическая структура индивида делает его более уязвимым к негативным последствиям стресса, он может чаще обращаться к аддиктивному поведению для облегчения, создавая цикл стресса и адикции.

5.5. Цепи обучения, памяти и формирования привычек.

Адикция включает дезадаптивное обучение, когда стимулы, связанные с наркотиками, приобретают мощный контроль за поведением, что приводит к формированию привычки и компульсивному употреблению.⁶ Дофамин действует как обучающий сигнал.⁶ Хроническое употребление наркотиков индуцирует нейроадаптивные изменения, которые "увлекают" нормальные цепи обучения и формирования привычек, все больше привлекая кортикальную глутаматергическую сигнализацию.⁶ Эпигенетические механизмы являются решающими для формирования памяти и ее роли в памяти о вознаграждении и развитии наркотической аддикции.⁸⁹ Гены, такие как CAMK2D (вовлеченный в РИЗ ²⁶), участвуют в синаптической пластичности.

Генетические факторы, вероятно, влияют на нейропластические изменения, лежащие в основе перехода от добровольного применения к компульсивной аддикции. Вариации в генах, вовлеченных в синаптическую пластичность (например, CAMK2D, BDNF), обучение и консолидации памяти, могут влиять на то, насколько быстро и прочно формируются ассоциации "наркотик-стимул", насколько они устойчивы к угасанию и насколько легко устанавливаются привычки. Если генетические варианты делают эти процессы обучения и памяти более склонными к «увлечению» наркотиками или аддиктивным поведением, это будет способствовать развитию и устойчивости адикции.

6. Взаимодействие генов и среды (GxE)

Развитие аддикции является результатом сложных взаимодействий между генетической предрасположенностью и воздействием среды.⁸ Факторы среды могут модифицировать экспрессию генов (эпигенетика), а гены могут влиять на реакцию индивида на факторы среды или на вероятность ее попадания в определенную среду (корреляция ген-среда).¹⁹ Ранний стресс (ELS), травма, влияние сверстников, доступность веществ и социально-экономический статус являются критическими факторами среды.⁸

Конкретные примеры GxE включают:

CRHR1 и стресс/травма: Варианты в CRHR1 взаимодействуют с детской травмой или стрессовыми жизненными событиями в подростковом возрасте, повышая риск РВА.²⁴
SLC6A4 (5-HTTLPR) и стресс/неурядицы: Короткий аллель 5-HTTLPR в сочетании со стрессовыми жизненными событиями или плохой материнской заботой связан с повышенным риском депрессии и употребления психоактивных веществ.⁵⁰ Однако результаты для РВА неоднозначны.⁵⁹
MAOA-LPR и жестокое обращение в детстве: Низкоактивный вариант MAOA взаимодействует с жестоким обращением в детстве, прогнозируя расстройство поведения и антисоциальное поведение (факторы риска адикции), а у женщин с сексуальным насилием в детстве связан с РВА.⁸
COMT Val158Met и родительский надзор: Низкий родительский надзор взаимодействовал с генотипом Met/Met, увеличивая потребление алкоголя у подростков.⁵⁹
GABRA2 и жестокое обращение в детстве: Гаплотип GABRA2 обнаружил стойкость к адикции у лиц с тяжелым жестоким обращением в детстве, в то время как другой SNP повышал риск кокаиновой аддикции только при наличии тяжелого жестокого обращения в детстве.⁵⁹
Влияние сверстников и семейное окружение являются важнейшими для начальных паттернов применения, тогда как генетические факторы и психопатология играют более заметную роль в переходе к проблемному применению.⁸

Имеющиеся данные ⁸ убедительно свидетельствуют, что взаимодействия GxE не просто единичными находками, а фундаментальным аспектом этиологии адикции. Генетический риск часто не проявляется в вакууме; он раскрывается или усугубляется специфическими условиями среды, особенно стрессом и неурядицами. Это означает, что чисто генетические или чисто средовые модели адикции недостаточны.

Некоторые взаимодействия GxE указывают на модель дифференциальной чувствительности, а не просто на модель диатез-стресс. Например, результат для COMT Val158Met ⁵⁹, где лица с генотипом Met/Met хуже справлялись при низком надзоре, но потенциально лучше при высоком, означает, что некоторые генетические варианты могут делать индивидов более чувствительными как к отрицательным, так и положительным воздействиям среды. Это более нюансированный взгляд, чем просто ген риска + плохая среда = плохой результат. Это предполагает, что некоторые генетические структуры создают пластичность, делая индивидов более отзывчивыми к своему окружению, к лучшему или к худшему. Это имеет глубокие последствия для профилактики – таргетинга на положительную среду для генетически чувствительных индивидов.

Воздействие GxE может быть специфичным для определенного этапа развития. Ранний стресс, взаимодействующий с генетической уязвимостью (например, CRHR1, MAOA) ⁸, может задавать долгосрочные траектории, в то время как факторы, такие как влияние сверстников, могут иметь более сильные эффекты GxE во время подросткового возраста для инициации употребления психоактивных веществ.⁸ Это означает наличие критических или чувствительных периодов, когда генетическая предрасположенность особенно взаимодействует со средовыми воздействиями. Понимание этих окон является решающим для своевременного проведения профилактических мероприятий.

7. Эпигенетические модификации при адикции

Эпигенетика изучает наследственные изменения в экспрессии генов, не связанных с изменениями в самой последовательности ДНК.⁸⁹ Эти механизмы опосредуют длительные изменения в экспрессии генов и вовлечены в стабильные поведенческие аномалии, характерные для адикции.⁹¹ Ключевые эпигенетические механизмы включают в себя:

Метилирование ДНК: Обычно ассоциируется с угнетением генов. Метилирование промоторов может предотвращать связывание факторов транскрипции или репрессоры.⁸⁹ Метилирование ДНК катализируется ДНК-метилтрансферазами (DNMT). Активное деметилирование включает ферменты TET, окисляющие 5-метилцитозин (5mC) до 5-гидроксиметилцитозина (5hmC), 5-формилцитозина (5fC) и 5-карбоксилцитозина (5caC) с последующей репарацией путем эксцизии оснований.⁸⁹ DNMT3a и MeCP2 в близлежащем ядре (NAc) вовлечены в притупление эффектов кокаина.⁹³
Модификации гистонов: Посттрансляционные модификации (ПТМ) гистоновых белков (например, ацетилирование, метилирование) изменяют структуру хроматина и доступность генов.⁸⁹
- Ацетилирование гистонов: Обычно связано с активацией транскрипции путем деконденсации хроматина.⁸⁹ Повышается в NAc под влиянием кокаина.⁹³
- Метилирование гистонов: Может быть активирующим (например, H3K4me3, H3K36me3) или репрессивным (например, H3K27me3, H3K9me2) в зависимости от сайта и валентности.⁸⁹ G9a/GLP (катализируемые H3K9me2) снижаются при хроническом употреблении кокаина/опиатов, потенцируя реакцию на наркотики.⁹³
Некодируемые РНК (НКРНК):
- МикроРНК (миРНК): Малые НКРНК, подавляющие экспрессию генов. Несколько миРНК (например, miR-181a, miR-124, let-7d, miR-212) регулируются наркотиками и влияют на вознаграждение от наркотиков.⁹¹
- Длинные некодирующие РНК (ДНКРНК): Модулируют хроматин-модифицирующие комплексы и факторы транскрипции; некоторые из них изменены в мозгу людей с зависимостью.⁹¹

Повторное употребление наркотиков приводит к изменению этих эпигенетических маркеров в участках мозга, связанных с вознаграждением (например, NAc), способствуя нейроадаптациям, толерантности, абстиненции, влечению и рецидивам.⁶ Факторы среды могут вызвать эпигенетические изменения.¹⁹

Эпигенетические модификации обеспечивают ощутимый молекулярный механизм, посредством которого воздействия среды (наркотики, стресс, травма) могут вызвать длительные изменения в программах экспрессии генов, тем самым взаимодействуя с генетической структурой индивида, влияя на уязвимость к аддикции и ее стойкость.¹⁹ Генетические варианты могут влиять на базовое эпигенетическое состояние или реактивность эпигенетического аппарата к воздействиям среды, создавая таким образом взаимодействие GxE на молекулярном уровне.

Хотя последовательность ДНК преимущественно статическая, эпигенетические маркеры являются динамическими, но могут также стабильно поддерживаться, способствуя хроническому, рецидивирующему характеру адикции.⁹¹Потенциал для "эпигенетических препаратов" ⁹² свидетельствует о том, что эти маркеры могут являться мишенями для терапевтических вмешательств, направленных на реверсию дезадаптивных паттернов экспрессии генов. Это дает надежду на новые подходы к лечению, выходящие за рамки современной фармакотерапии.

Связь между специфическими эпигенетическими маркерами и экспрессией генов при адикции не всегда прямолинейна (например, корреляция ацетилирования гистонов и экспрессии генов не подтверждается для всех генов после хронического употребления кокаина ⁸⁹). Это указывает на сложный регуляторный ландшафт, где многочисленны эпигенетические модификации, факторы транскрипции (такие как ΔFosB ⁷⁵) и НКРНК взаимодействуют клеточно- и генно-специфическим образом. Эта сложность означает, что понимание роли эпигенетики требует рассмотрения комбинаций маркеров и их взаимодействия с другими регуляторными элементами, а не изолированных изменений.

8. Фармакогенетика аддиктивных расстройств

Целью фармакогенетики является использование генетической информации для прогнозирования индивидуальных различий в ответе на медикаментозное лечение (эффективность и побочные эффекты) с целью оптимизации терапии.³⁸

8.1. Алкогольная зависимость

Налтрексон: Опиоидный антагонист. Вариант A118G (rs1799971) гена OPRM1 является наиболее изученным. Носители G-аллель (Asp40) могут демонстрировать лучший ответ на налтрексон (низкая частота рецидивов, большее притупление “кайфа” от алкоголя).⁸ Однако результаты не полностью последовательны, и некоторые исследования не показывают эффекта или эффекты наблюдаются только в специфических популяциях.³⁹
Акомпросат: Может изменять состав NMDA-рецепторов и ГАМК-эргических эффектов.⁹⁸Фармакогенетические исследования менее развиты по сравнению с налтрексоном. ⁹⁶ упоминает его общую эффективность.
Дисульфирам: Вызывает аверсивные реакции путем ингибирования ALDH. Его применение может руководствоваться генотипом. ALDH2 (особенно в популяциях с аллелем ALDH2*2, хотя это больше касается риска, чем прямой фармакогенетики (эффективности дисульфирама).⁹⁸ SNP rs1611115 (C-1021T) в гене DBH показал взаимодействие с ответом на дисульфирам в одном исследовании (носители генотипа CC пилы меньше).⁹⁷
Другие гены: Варианты SLC6A4 ассоциированы с ответом на ондансетрон.³⁹

8.2. Никотиновая зависимость

CYP2A6 (метаболизм никотина):
- Лица с медленным метаболизмом могут лучше реагировать на НЗТ или только на консультирование, тогда как лица с быстрым метаболизмом могут извлечь большую пользу от неникотиновых терапий, таких как бупропион или варениклин.²⁴
- НЗТ может ослаблять ассоциацию CYP2A6 с прекращением курения в конце лечения; бупропион может изменять ее на противоположную у лиц европейского происхождения.⁶⁹Эффективность варениклина существенно не отличалась в зависимости от группы метаболизма CYP2A6.⁶⁹
Кластер генов CHRNA5-CHRNA3-CHRNB4: Варианты (например, rs16969968) прогнозируют неудачу прекращения курения при применении плацебо, но этот риск может быть уменьшен фармакотерапией.⁶³ Сниженная функция нАХР α5* (из-за рискового варианта rs16969968) ассоциирована с задержкой ответа на НЗТ.⁶²
CYP2B6: Вариации ассоциированы с ответом на бупропион.⁶⁸

8.3. Опиоидная зависимость

Метадон:
- Метаболизируется CYP2B6, CYP3A4, CYP2D6. Варианты в CYP2B6 (например, аллели *6, *9) могут влиять на плазменные концентрации и потребности в дозе.⁷² Генотип CYP2B6*6/*6ассоциированный с удлинением интервала QTc.⁷² Аллель CYP3A4*22 ассоциированный с повышенным клиренсом (R)-метадона.⁷² Ультрабыстрые метаболизаторы CYP2D6 могут плохо реагировать на метадон.³⁸
- G-аллель SNP rs10485058 гена OPRM1 ассоциированный с повышенным риском положительных тестов на опиоиды в моче.⁷² Взаимодействие A118G с ABCB1 оказывает влияние на дозу/плазменную концентрацию.⁷²
- Варианты/гаплотипы ABCB1 (p-гликопротеин) связан с дозой метадона, но результаты противоречивы.⁷²
Бупренорфин: Незначительно метаболизируется CYP2D6поэтому может быть лучшим для ультрабыстрых метаболизаторов. CYP2D6.³⁸ Варианты OPRD1 (rs678849, rs581111, rs529520) ассоциированы с ответом на лечение, с эффектами, варьирующими в зависимости от этнической принадлежности.⁷² VNTR в гене SLC6A3 ассоциированный с эффективностью бупренорфина.⁷²
Налтрексон: OPRM1 A118G является ключевым кандидатом, но фармакогенетические эффекты в лечении РВО еще недостаточно установлены в опубликованной литературе.⁷²

Адикция к психостимуляторам (кокаин, метамфетамин):

Дисульфирам (для кокаина): SNP C-1021T (rs1611115) в гене DBH релевантный для параной и ответа; генотип TT может лучше реагировать на более низкие дозы, но обладать большей паранойей.⁷⁴
Метилфенидат (для кокаина): VNTR в гене SLC6A3 (DAT1) (10/10 повторов – плохой ответ; 9-повторный аллель – притупленная эйфория от амфетамина).⁷⁴
Метамфетамин: Полиморфизмы COMT, DRD4, BDNF связанные со злоупотреблением и психозом, являются потенциальными мишенями.⁷⁴

Многообещающие фармакогенетические ассоциации, особенно для никотина (CYP2A6) и метадона (CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4), касаются генов, контролирующих метаболизм лекарственных средств.²⁴ Вариации в этих генах приводят к межиндивидуальным различиям в экспозиции лекарственных средств (плазменных концентрациях), что оказывает непосредственное влияние как на эффективность, так и на риск побочных эффектов. Генетическое тестирование на эти варианты может помочь персонализировать дозировку.

Варианты в генах рецепторов (например, OPRM1, CHRNA5) влияют на то, как организм реагирует на лекарственное средство (фармакодинамика). Хотя они предлагают прямые механистические связи (например, OPRM1 и блокада опиоидных рецепторов налтрексоном), их клиническая полезность может быть затруднена противоречивыми результатами исследований и взаимодействиями с другими факторами.⁸Например, для OPRM1 и налтрексона биологическое обоснование сильно, но результаты клинических испытаний варьируют.³⁹ Это свидетельствует о том, что хотя мишень четкая, другие генетические или негенетические факторы модулируют конечный клинический результат, затрудняя прямолинейное прогнозирование по сравнению с сугубо фармакокинетическими вариантами.

Выводы о том, что фармакотерапия может смягчить повышенный риск неудачи при прекращении курения, связанный с вариантами генов. CHRNA5-A3-B4 ⁶³, чрезвычайно важны. Это свидетельствует о том, что даже если у индивидуума высокий генетический риск зависимости или плохих результатов, целенаправленное медикаментозное лечение может преодолеть эту склонность. Это дает веские основания для фармакогенетических подходов и смещает фокус по простому прогнозированию риска на действенные вмешательства.

Этнические различия критически важны в фармакогенетике. Различные эффекты вариантов CYP2A6 на прекращение курения в разных этнических группах ⁶⁹ и популяционно-специфические частоты/эффекты вариантов OPRM1 A118G или ALDH2/ADH1B ⁸ подчеркивают, что фармакогенетические результаты, полученные в одной популяции, не могут быть универсально экстраполированы. Это означает, что для глобального использования фармакогенетики исследования должны проводиться в различных популяциях, а клинические рекомендации должны учитывать этническую принадлежность.

9. Выводы, текущие вызовы и будущие направления

9.1. Итог значимой роли генетики в аддикции

Анализ имеющихся научных данных безоговорочно подтверждает существенную роль генетических факторов в склонности к развитию аддиктивных расстройств. Наследственность для расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и поведенческих аддикций значительна, варьируя в среднем от 40% до 70%. Идентифицированы многочисленные гены-кандидаты и биологические пути, вовлеченные в этот процесс. К ним относятся гены, регулирующие дофаминергическую, серотонинергическую, опиоидную и ГАМК-эргическую нейротрансмиссию, метаболизм психоактивных веществ (в частности, алкоголя и никотина), системы ответа на стресс, холинергическую систему и нейротрофические факторы. Риск адикции является полигенным, то есть определяется совокупным влиянием многих генов, каждый из которых имеет относительно небольшой эффект в сложном взаимодействии с факторами среды.

9.2. Вызовы в выявлении специфических каузальных вариантов и понимании сложных взаимодействий

Несмотря на значительный прогресс, остается ряд вызовов в генетике аддиктивных расстройств:

Полигенность и малые размеры эффектов: Большинство идентифицированных генетических вариантов имеют небольшой индивидуальный вклад в общий риск, что затрудняет их выявление без больших размеров выборок.²⁰
"Утраченная наследственность": Существует расхождение между высокими оценками наследственности, полученными в близнецовых исследованиях, и долей наследственности, объясненной идентифицированными SNP в GWAS.²⁰ Это свидетельствует о том, что значительная часть генетического риска еще не обнаружена и может быть связана с редкими вариантами, эпистатическими взаимодействиями (ген-ген) или сложными взаимодействиями ген-среда.
Непоследовательное воспроизведение результатов: Многие результаты исследований генов-кандидатов не удалось последовательно воспроизвести. Это может быть обусловлено малыми размерами выборок, популяционной стратификацией, фенотипической гетерогенностью аддиктивных расстройств, а также недостаточным учетом взаимодействий GxE и ген-ген.²⁶
Функциональная аннотация вариантов: Понимание точных функциональных последствий идентифицированных вариантов риска на молекулярном и клеточном уровнях остается сложной задачей.
Этническое разнообразие: Большинство крупномасштабных генетических исследований проведено преимущественно на популяциях европейского происхождения, что ограничивает возможность обобщения результатов других этнических групп.⁶⁹ Это особенно важно, учитывая популяционно-специфические эффекты некоторых генов (например, ADH1B, ALDH2, CYP2A6).

9.3. Приоритеты будущих исследований

Для преодоления текущих вызовов и углубления понимания генетических основ адикции необходимы следующие шаги:

Проведение масштабных GWAS в различных популяциях: Это позволит идентифицировать больше вариантов риска, включая редкие, и повысить мощность для изучения взаимодействий GxE и ген-ген в разных этнических группах.⁸
Применение мультиомных подходов: Интеграция геномики с транскриптомикой, эпигеномикой, протеомикой и метаболомикой поможет понять полный путь гена к поведению и выявить новые биомаркеры.
Функциональные исследования: Необходимые исследования in vitro да in vivo (на животных моделях) для выяснения механизмов, с помощью которых варианты риска предопределяют склонность к адикции.²⁵
Совершенствование фенотипирования: Более точное и детальное определение фенотипов аддикции, включая эндофенотипы (например, импульсивность, реакция на стресс, субъективный ответ на вещество), поможет уменьшить гетерогенность и повысить мощность генетических исследований.
Исследование эпигенетических механизмов: Углубленное изучение роли ДНК-метилирования, модификаций гистонов и некодирующих РНК в развитии и поддержке адикции, а также взаимодействие с генетическими факторами и влиянием среды.
Разработка и валидация полигенных шкал риска (PRS): PRS, объединяющие эффекты многих SNP, имеют потенциал для прогнозирования индивидуального риска развития аддиктивных расстройств и могут быть полезны для стратификации пациентов в клинических исследованиях и разработке профилактических стратегий.¹³
Дальнейшее развитие фармакогенетики: Продолжение исследований для идентификации генетических маркеров, прогнозирующих ответ на лечение и риск побочных эффектов с целью персонализации терапии аддиктивных расстройств.

Понимание генетических факторов склонности к аддиктивным расстройствам является ключевым для разработки более эффективных стратегий профилактики и лечения. Дальнейшие исследования в этой области обещают значительно улучшить нашу способность помогать лицам, страдающим этими сложными и разрушительными заболеваниями.

Метки: алкоголизм, Генетика, генетические факторы, зависимость, Лечение алкоголизма, лечение наркомании, методы лечения, реабилитация

Влияние генетических факторов на склонность к развитию аддиктивных расстройств

Оглавление